Studio pilota sull'effetto dell'alto dosaggio di mantenimento di clopidogrel (PREDICT)

Quando aggiunto all'aspirina, il clopidogrel alla dose di routine di 75 mg al giorno riduce l'incidenza di eventi avversi vascolari trombotici nei pazienti con sindromi coronariche acute e in quelli sottoposti a interventi percutanei (PCI). L'osservazione che molti pazienti hanno un'inibizione piastrinica inferiore al previsto con clopidogrel ha dato origine al concetto di resistenza a clopidogrel. La resistenza al clopidogrel è associata ad un aumento degli eventi avversi come trombosi dello stent, eventi ischemici post-stent e infarti miocardici periprocedurali. Alcuni pazienti possono superare la resistenza aumentando la dose di clopidogrel. Una dose di mantenimento più elevata (150 mg al giorno) nei pazienti sottoposti a PCI determina un'inibizione piastrinica superiore e può ridurre gli eventi cardiovascolari. Clopidogrel è un profarmaco tienopiridina, che viene convertito nel suo metabolita attivo da diversi enzimi della famiglia P450, incluso CYP2C19. Il polimorfismo a singolo nucleotide (SNP) CYP2C19*2 (681 G>A) con perdita di funzione, che si presenta come allele etero o omozigote, riduce la conversione di clopidogrel nel suo metabolita attivo. Due studi recenti hanno mostrato un'associazione tra il polimorfismo del CYP2C19*2 e la mancanza di inibizione piastrinica con clopidogrel. Questi studi hanno incluso volontari sani e pazienti sottoposti a PCI elettivo e hanno dimostrato una prevalenza dell'allele CYP2C19*2 del 25-30%. L'inibizione piastrinica non è stata influenzata dal clopidogrel nei portatori del polimorfismo CYP2C19*2.

La nostra ipotesi è la seguente: i pazienti che sono portatori dell'allele CYP2C19*2 con perdita di funzione (eterozigote 1*/2* o omozigote 2*/2*) hanno una ridotta inibizione piastrinica con clopidogrel che non può essere superata aumentando il mantenimento dose da 75 mg a 150 mg al giorno.

L'obiettivo specifico includerà una valutazione della risposta antipiastrinica di una dose di mantenimento più elevata di clopidogrel (150 mg/die) in pazienti che sono resistenti alla dose abituale (75 mg/die) e sono portatori o non portatori di l'allele CYP2C19*2.

Il disegno dello studio sarà uno studio pilota osservazionale, prospettico, a centro singolo. Valuteremo e arruoleremo i pazienti che sono seguiti presso la Scripps Clinic e in terapia cronica con clopidogrel. Tutti i pazienti saranno idonei. Verrà raccolto un campione di sangue per eseguire l'estrazione del DNA e la genotipizzazione per il polimorfismo CYP2C19*2. I test di funzionalità piastrinica verranno eseguiti utilizzando il test point-of-care VerifyNow. Recluteremo 60 pazienti con elevata reattività piastrinica (PRU > 230): 30 wild-type (normali) e 30 portatori (eterozigoti o omozigoti) del polimorfismo CYP2C19*2. A questi pazienti verranno somministrati 150 mg di clopidogrel per 1 settimana, momento in cui verrà ripetuto il dosaggio delle piastrine. A quel punto, i pazienti saranno consigliati dai medici dello studio in merito ai potenziali rischi e benefici di continuare a ricevere 150 mg di clopidogrel al giorno rispetto al ritorno alla dose approvata dalla FDA di 75 mg al giorno.

L'obiettivo immediato è valutare la possibilità di superare la resistenza al clopidogrel nei portatori di CYP2C19*2 con una dose di mantenimento più elevata. L'obiettivo a lungo termine è quello di migliorare la cura del paziente ei risultati utilizzando la medicina personalizzata basata sul genotipo dell'individuo.