Pilottitutkimus korkean klopidogreelin ylläpitoannoksen vaikutuksesta (PREDICT)

Aspiriiniin lisättynä klopidogreeli 75 mg:n päivittäisenä rutiiniannoksena vähentää tromboottisten verisuonihaittatapahtumien ilmaantuvuutta potilailla, joilla on akuutti sepelvaltimon oireyhtymä, ja potilailla, joille tehdään perkutaanisia interventioita (PCI). Havainto, että monilla potilailla on odotettua heikompi verihiutaleiden esto klopidogreelilla, on synnyttänyt käsityksen klopidogreelin resistenssistä. Klopidogreeliresistenssi liittyy lisääntyneisiin haittavaikutuksiin, kuten stenttitromboosiin, stentin jälkeisiin iskeemisiin tapahtumiin ja toimenpiteen aikana tapahtuviin sydäninfarkteihin. Jotkut potilaat voivat voittaa vastustuskyvyn suurentamalla klopidogreeliannosta. Suurempi ylläpitoannos (150 mg vuorokaudessa) potilailla, joille tehdään PCI, johtaa tehokkaampaan verihiutaleiden estoon ja voi vähentää kardiovaskulaarisia tapahtumia. Klopidogreeli on tienopyridiinin aihiolääke, joka muuttuu aktiiviseksi metaboliitiksi useiden P450-perheen entsyymien vaikutuksesta, mukaan lukien CYP2C19. Toiminnan menetys CYP2C19*2 (681 G>A) yhden nukleotidin polymorfismi (SNP), joka esiintyy joko hetero- tai homotsygoottisena alleelina, vähentää klopidogreelin konversiota sen aktiiviseksi metaboliitiksi. Kaksi viimeaikaista tutkimusta ovat osoittaneet yhteyden CYP2C19*2-polymorfismin ja klopidogreelin aiheuttaman verihiutaleiden eston puutteen välillä. Näissä tutkimuksissa oli mukana terveitä vapaaehtoisia ja potilaita, joille tehtiin elektiivinen PCI, ja ne osoittivat CYP2C19*2-alleelin esiintyvyyden olevan 25-30 %. Klopidogreeli ei vaikuttanut verihiutaleiden estoon niillä, joilla oli CYP2C19*2-polymorfismi.

Hypoteesimme on seuraava: Potilailla, jotka kantavat toimintakyvyttömän CYP2C19*2-alleelin (heterotsygoottinen 1*/2* tai homotsygoottinen 2*/2*), klopidogreelin verihiutaleiden esto on vähentynyt, jota ei voida voittaa lisäämällä ylläpitoa. 75–150 mg päivässä.

Erityiseen tavoitteeseen kuuluu verihiutaleiden vastaisen vasteen arviointi suuremmalla klopidogreelin ylläpitoannoksella (150 mg/vrk) potilailla, jotka ovat resistenttejä tavanomaiselle annokselle (75 mg/vrk) ja ovat joko kantajia tai eivät kantajia. CYP2C19*2-alleeli.

Tutkimussuunnitelma tulee olemaan yksi keskus, prospektiivinen, havainnollinen pilottitutkimus. Seulomme ja rekisteröimme potilaat, joita seurataan Scripps Clinicissä ja jotka saavat kroonista klopidogreelihoitoa. Kaikki potilaat kelpaavat. Verinäyte kerätään DNA:n uuttamista ja genotyypitystä varten CYP2C19*2-polymorfismin varalta. Verihiutaletoiminnan määritykset suoritetaan käyttämällä VerifyNow point-of-care -määritystä. Rekrytoimme 60 potilasta, joilla on korkea verihiutaleiden reaktiivisuus (PRU > 230): 30 CYP2C19*2-polymorfismin villityyppiä (normaali) ja 30 kantajaa (heterotsygoottinen tai homotsygoottinen). Näille potilaille annetaan 150 mg klopidogreelia 1 viikon ajan, minkä jälkeen trombosyyttimääritys toistetaan. Tuolloin tutkimuslääkärit neuvovat potilaita mahdollisista riskeistä ja hyödyistä, jotka aiheutuvat 150 mg klopidogreeliannoksen jatkamisesta päivässä verrattuna FDA:n hyväksymään 75 mg:n päivittäiseen annokseen.

Välittömänä tavoitteena on arvioida klopidogreeliresistenssin voittamista CYP2C19*2:n kantajilla suuremmalla ylläpitoannoksella. Pitkän aikavälin tavoitteena on parantaa potilaiden hoitoa ja hoitotuloksia käyttämällä yksilöllistä genotyyppiin perustuvaa lääketiedettä.