RO4929097 a erlotinib hydrochlorid při léčbě pacientů se stádiem IV nebo recidivujícím nemalobuněčným karcinomem plic

Kritéria pro zařazení:

• Část eskalace dávky:

  • Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózu nevyléčitelného NSCLC
  • Přednost bude dána pacientům s NSCLC, kteří byli léčeni erlotinibem a buď zpočátku reagovali a poté u nich došlo k následnému růstu jednoho nebo více nádorových ložisek, zatímco pokračovali erlotinibem (získaná rezistence), nebo pacienti, kteří byli léčeni erlotinibem a neprokázali jakákoli reakce na něj (vnitřní odpor)

• Rozšíření kohorty: pacienti musí splňovat každé z následujících kritérií:

  • Histologicky nebo cytologicky potvrzený nemalobuněčný karcinom plic, který je nevyléčitelný (stadium IV nebo recidivující)
  • Pacienti nesmějí být předtím léčeni anti-EGFR
• Pacienti v části studie s eskalací dávky i v části expanzní kohorty musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako >= 10 mm s počítačová tomografie (CT) s řezy 2,5 nebo 5 mm
• Pacienti v obou částech studie musí mít nádor vhodný pro základní biopsii (nebo incizní, excizní nebo punčovou biopsii) pro výzkumné účely; spolupracující intervenční radiologové určí, zda má pacient nádor vhodný k biopsii a zda je či není z lékařského hlediska vhodným kandidátem na biopsii nádoru
• Jakákoli předchozí protinádorová systémová terapie nebo radioterapie musí být dokončena alespoň 4 týdny před zahájením terapie v této studii; (Výjimka: pacienti mohou být zařazeni do 2 týdnů po radioterapii, pokud byla radioterapie omezena na femur pod trochanterem, pažní kost nebo distální oblasti končetiny)

• Část se zvýšením dávky:

  • Je povolena neomezená předchozí léčba (včetně předchozí léčby anti-EGFR), s výjimkou pacientů, kteří již dříve podstoupili léčbu inhibitorem gama-sekretázy.
  • Předchozí terapie není nutná
  • Přednost bude dána pacientům s NSCLC, kteří byli léčeni erlotinibem s průkazem získané nebo vnitřní rezistence na erlotinib

• Kohorta rozšíření:

  • Pacienti mohli dostávat neomezený počet předchozích systémových režimů pro NSCLC (jako adjuvantní terapie, jako terapie pro lokálně pokročilé onemocnění nebo jako terapie pro pokročilé onemocnění) za předpokladu, že nedostali předchozí terapii anti-EGFR (malá molekula nebo protilátka atd.) nebo dřívější inhibitory gama-sekretázy
  • Předchozí terapie není nutná
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Celkový bilirubin v normálních ústavních limitech
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3 X institucionální horní hranice normálu
• Kreatinin =< 1,5 násobek ústavní horní hranice normálu
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) =< 1,7 x horní hranice normálu (ULN) a pacient nesmí dostávat aspirin nebo Coumadin a pacient nesmí dostávat aspirin nebo Coumadin během předchozího týdne nebo terapeutickou dávku heparinového přípravku během předchozích 24 hodin

• Ženy ve fertilním věku musí používat dvě formy antikoncepce (tj. bariérovou antikoncepci a jednu další metodu antikoncepce) alespoň 2 týdny před zahájením léčby v této studii, po dobu účasti ve studii a alespoň 2 měsíce po jejím ukončení. -léčba; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie a po dobu 2 měsíců po účasti ve studii, měla by pacientka okamžitě informovat ošetřujícího lékaře

  • Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru (s citlivostí alespoň 25 mIU/ml) během 14 dnů před první dávkou RO4929097 a negativní těhotenský test v séru nebo moči během 24 hodin před první dávkou. dávka RO4929097; po zahájení terapie s RO4929097 bude během studie prováděn těhotenský test (sérum nebo moč) každé 3 týdny; pozitivní test moči musí být potvrzen těhotenským testem v séru; před vydáním RO4929097 musí zkoušející nebo jmenovaný lékař potvrdit a zdokumentovat, že pacientka používá dvě antikoncepční metody, data negativního těhotenského testu a potvrdit, že pacient rozumí teratogennímu potenciálu RO4929097.
  • Pacientky s pozitivním těhotenským testem, u kterých je nepravděpodobné, že by byly těhotné, mohou být zváženy pro zařazení do této studie, pokud porodník nebo gynekolog shledá, že těhotenství pravděpodobně není pravděpodobné, a pokud zadavatel studie souhlasí s jejich zařazením do studie

  • Pacientky ve fertilním věku jsou definovány jako pacientky, které nespadají do žádné z výše uvedených kategorií a na které se vztahuje některá z následujících podmínek:

    • Pacientky s pravidelnou menstruací
    • Pacientky po menarche s amenoreou, nepravidelnými cykly nebo užívající antikoncepční metodu, která vylučuje krvácení z vysazení
    • Ženy, které měly podvázání vejcovodů

  • Pacientky mohou být považovány za pacientky, které NENÍ ve fertilním věku z následujících důvodů:

    • Pacientka podstoupila totální abdominální hysterektomii s bilaterální salpingo-ooforektomií nebo bilaterální ooforektomií
    • U pacientky je lékařsky potvrzeno, že je v menopauze (bez menstruace) po dobu 24 po sobě jdoucích měsíců
• Muži účastnící se studie musí také používat 2 metody antikoncepce včetně 1 bariérové ​​metody
• Kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena RO4929097

• Pacienti s asymptomatickými nebo minimálně symptomatickými metastázami v mozku nebudou muset podstoupit lebeční ozařování před tím, než budou zvažováni pro tuto studii, a jsou způsobilí za předpokladu, že se nepředpokládá, že budou v průběhu studijní léčby potřebovat některou z následujících možností:

  • Kortikosteroidy pro kontrolu mozkového edému
  • Antikonvulziva indukující enzymy
  • Radioterapie, chirurgie nebo jiná lokální terapie mozkových metastáz
• Schopný polykat perorální léky

Kritéria vyloučení:

• Pacienti nemuseli během předchozích 4 týdnů před plánovaným prvním dnem léčby v této studii dostávat jinou systémovou terapii nebo radioterapii pro svůj karcinom; (Výjimka: pacienti mohou být zařazeni do 2 týdnů po radioterapii, pokud byla radioterapie omezena na distální končetiny, jako je femur pod trochanterem, humerus nebo distální oblasti končetin; navíc mohou začít pacienti v části se eskalací dávky, kteří dříve dostávali erlotinib terapie v této studii již 1 týden po ukončení předchozího erlotinibu za předpokladu, že jsou splněna všechna ostatní vstupní kritéria do studie)
• Pacienti v expanzní kohortě nemuseli dříve dostávat anti-EGFR terapii (inhibitor tyrozinkinázy s malou molekulou [TKI] nebo protilátka); (Poznámka: toto na rozdíl od části studie se eskalací dávky, ve které budou způsobilí pacienti s předchozí léčbou anti-EGFR)
• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako RO4929097, OSI-774 nebo jiným činidlům použitým ve studii
• Pacienti užívající léky s úzkými terapeutickými indexy, které jsou metabolizovány cytochromem P450 (CYP450), včetně warfarinu sodného (Coumadin®), nejsou způsobilí.
• Při podávání RO4929097 současně se substráty, induktory a/nebo inhibitory CYP3A4 je třeba postupovat opatrně; dále by pacienti, kteří současně užívají léky (jiné než erlotinib), které jsou silnými induktory/inhibitory nebo substráty CYP3A4, měli být převedeni na alternativní léky; pokud tito pacienti nemohou být převedeni na alternativní léky, nebudou způsobilí k účasti v této studii; pokud pacient užívá silný inhibitor/induktor CYP3A4 jiný než 2 studované léky, měl by být převeden na alternativní lék
• Pacienti s malabsorpčním syndromem nebo jiným stavem, který by narušoval střevní absorpci
• Průjem > 1. stupně navzdory vhodné terapii
• Pacienti, o kterých je známo, že jsou sérologicky pozitivní na hepatitidu A, B nebo C, nejsou způsobilí
• Pacienti s > 1. stupněm (podle kritérií Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]) hyponatrémií nebo hypokalcémií (na základě měření ionizovaného vápníku) i přes vhodnou léčbu jsou z této studie vyloučeni, stejně jako pacienti s hypofosfatémií (sérový fosfát pod dolní limit normálu pro instituci), hypomagnezémii (sérový hořčík pod spodní hranicí normálu), hypokalemii nebo hyperkalémii (sérový draslík mimo normální limity) navzdory náležité lékařské péči
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu (antibiotiky, antivirotika nebo antimykotika), symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, klidovou anginu pectoris, anamnézu torsades de pointes, potenciálně život- ohrožující srdeční arytmie (pacienti mohou mít chronickou stabilní fibrilaci síní, předčasné síňové nebo ventrikulární kontrakce, sinusovou tachykardii za předpokladu, že je frekvence regulována na < 115 za minutu, a sinusovou bradykardii za předpokladu, že frekvence je > 50 za minutu), myokard infarkt během předchozích 3 měsíců nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) na kombinační antiretrovirové léčbě nejsou způsobilí
• Kardiovaskulární: výchozí korigovaný QT interval pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) > 450 ms (muži) nebo QTcF > 470 ms (ženy)
• Pacienti vyžadující léky, o kterých je známo, že způsobují Torsades de pointes a/nebo prodloužené korigované QT (QTc) intervaly, jsou vyloučeni; pacienti vyžadující léky s možnou, ale neprokázanou souvislostí s Torsades de pointes a/nebo prodloužením QTc intervalu mohou být způsobilí, ale budou vyžadovat další vyšetření elektrokardiogramu, jak je uvedeno
• Pacienti, u kterých nedošlo k úpravě toxicity < CTCAE stupně 2 související s předchozí léčbou, nejsou způsobilí k účasti v této studii