RO4929097 и гидрохлорид эрлотиниба при лечении пациентов с IV стадией или рецидивирующим немелкоклеточным раком легкого

Критерии включения:

• Часть увеличения дозы:

  • Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный диагноз неизлечимого НМРЛ.
  • Предпочтение будет отдаваться пациентам с НМРЛ, которые лечились эрлотинибом и у которых либо был первоначальный ответ, а затем наблюдался последующий рост одного или нескольких опухолевых отложений при продолжении лечения эрлотинибом (приобретенная резистентность), либо пациенты, которые лечились эрлотинибом и не продемонстрировали любая реакция на него (внутреннее сопротивление)

• Расширенная когорта: пациенты должны соответствовать каждому из следующих критериев:

  • Гистологически или цитологически подтвержденный немелкоклеточный рак легкого, который является неизлечимым (стадия IV или рецидивирующий)
  • Пациенты не должны ранее получать анти-EGFR терапию.
• Пациенты как в части исследования с повышением дозы, так и в части расширенной когорты должны иметь измеримое заболевание, определяемое как минимум одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр, подлежащий регистрации), как >= 10 мм с компьютерная томография (КТ) с разрезами 2,5 или 5 мм
• Пациенты в обеих частях исследования должны иметь опухоль, поддающуюся толстой биопсии (или инцизионной, эксцизионной или пункционной биопсии) для исследовательских целей; сотрудничающие интервенционные радиологи определят, есть ли у пациента опухоль, поддающаяся биопсии, и является ли пациент с медицинской точки зрения подходящим кандидатом для биопсии опухоли.
• Любая предыдущая противораковая системная терапия или лучевая терапия должны быть завершены по крайней мере за 4 недели до начала терапии в этом исследовании; (Исключение: пациенты могут быть включены в течение 2 недель после лучевой терапии, если лучевая терапия была ограничена бедренной костью ниже вертела, плечевой костью или более дистальными областями конечности)

• Часть повышения дозы:

  • Разрешена неограниченная предварительная терапия (включая предшествующую терапию против EGFR), за исключением пациентов, которые ранее получали терапию ингибитором гамма-секретазы.
  • Предварительная терапия не требуется
  • Предпочтение будет отдаваться пациентам с НМРЛ, получавшим терапию эрлотинибом, с признаками приобретенной или врожденной резистентности к эрлотинибу.

• Расширение когорты:

  • Пациенты могут получать неограниченное количество предшествующих системных схем лечения НМРЛ (в качестве адъювантной терапии, в качестве терапии местно-распространенного заболевания или в качестве терапии запущенного заболевания) при условии, что они не получали предшествующую терапию против EGFR (низкомолекулярные препараты или антитела и т. д.) или предшествующие ингибиторы гамма-секретазы
  • Предварительная терапия не требуется
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 60%)
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Общий билирубин в пределах нормы
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3 X институциональный верхний предел нормы
• Креатинин = < 1,5 X установленного верхнего предела нормы
• Международное нормализованное отношение (МНО) = < 1,7 X верхняя граница нормы (ВГН), и пациент не должен принимать аспирин или кумадин, и пациент не должен принимать аспирин или кумадин в течение предыдущей недели или терапевтическую дозу препарата гепарина в течение предшествующей недели. предыдущие 24 часа

• Женщины детородного возраста должны использовать две формы контрацепции (т. е. барьерную контрацепцию и один другой метод контрацепции) по крайней мере за 2 недели до начала терапии в этом исследовании, в течение всего периода участия в исследовании и не менее 2 месяцев после него. -уход; если женщина забеременеет или подозревает, что беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании и в течение 2 месяцев после участия в исследовании, пациент должен немедленно сообщить об этом лечащему врачу.

  • Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке (с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл) в течение 14 дней до первой дозы RO4929097 и отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче в течение 24 часов до первой дозы. доза RO4929097; после начала терапии RO4929097 тест на беременность (сыворотка или моча) будет проводиться каждые 3 недели во время исследования; положительный результат анализа мочи должен быть подтвержден сывороточным тестом на беременность; перед выдачей RO4929097 исследователь или его назначенное лицо должны подтвердить и задокументировать использование пациенткой двух методов контрацепции, даты отрицательного теста на беременность и подтвердить понимание пациенткой тератогенного потенциала RO4929097.
  • Пациенты с положительным тестом на беременность, которые вряд ли забеременеют, могут быть рассмотрены для включения в это исследование, если акушер или гинеколог сочтет их маловероятными беременными и если спонсор исследования согласен с их включением в исследование.

  • Пациентки женского пола детородного возраста определяются как пациенты, не подпадающие ни под одну из перечисленных выше категорий, и к которым применимо любое из следующего:

    • Пациентки с регулярными менструациями
    • Пациенты после менархе с аменореей, нерегулярным циклом или с использованием метода контрацепции, исключающего кровотечение отмены.
    • Женщины, перенесшие перевязку маточных труб

  • Пациенты женского пола могут считаться НЕ способными к деторождению по следующим причинам:

    • Пациентке выполнена тотальная абдоминальная гистерэктомия с двусторонней сальпингоофорэктомией или двусторонняя овариэктомия.
    • У пациентки есть медицинское подтверждение менопаузы (отсутствие менструального цикла) в течение 24 месяцев подряд.
• Мужчины, участвующие в исследовании, также должны использовать 2 метода контрацепции, в том числе 1 барьерный метод.
• Грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится RO4929097.

• Пациентам с бессимптомными или минимально симптоматическими метастазами в головной мозг не требуется проходить краниальное облучение до того, как они будут рассмотрены для участия в этом исследовании, и они имеют право на участие при условии, что не ожидается, что им потребуется что-либо из следующего в течение курса исследуемого лечения:

  • Кортикостероиды для контроля отека мозга
  • Противосудорожные препараты, индуцирующие ферменты
  • Лучевая терапия, хирургия или другая местная терапия метастазов в головной мозг
• Возможность проглатывать пероральные препараты

Критерий исключения:

• Пациенты могли не получать другую системную терапию или лучевую терапию по поводу своего рака в течение предыдущих 4 недель до запланированного первого дня терапии в этом исследовании; (Исключение: пациенты могут быть включены в течение 2 недель после лучевой терапии, если лучевая терапия была ограничена дистальными отделами конечностей, такими как бедренная кость ниже вертела, плечевая кость или более дистальные области конечностей; терапии в этом исследовании уже через 1 неделю после прекращения приема эрлотиниба при условии соблюдения всех других критериев включения в исследование)
• Пациенты в расширенной группе, возможно, не получали предшествующую терапию против EGFR (низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы [TKI] или антитело); (Примечание: это отличается от части исследования, посвященной повышению дозы, в которой будут участвовать пациенты, ранее получавшие анти-EGFR-терапию)
• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями аналогичного химического или биологического состава RO4929097, OSI-774 или другими агентами, использованными в исследовании.
• Пациенты, принимающие препараты с узкими терапевтическими индексами, которые метаболизируются цитохромом Р450 (CYP450), в том числе варфарин натрия (Кумадин®), не подходят.
• Следует соблюдать осторожность при дозировании RO4929097 одновременно с субстратами, индукторами и/или ингибиторами CYP3A4; кроме того, пациенты, одновременно принимающие препараты (кроме эрлотиниба), являющиеся сильными индукторами/ингибиторами или субстратами CYP3A4, должны быть переведены на альтернативные препараты; если таких пациентов нельзя перевести на альтернативные лекарства, они не будут допущены к участию в этом исследовании; если пациент принимает сильный ингибитор/индуктор CYP3A4, отличный от двух исследуемых препаратов, его следует перевести на альтернативный препарат
• Пациенты с синдромом мальабсорбции или другими состояниями, которые могут препятствовать кишечному всасыванию.
• Диарея > 1 степени, несмотря на соответствующую терапию
• Пациенты, о которых известно, что они являются серологически положительными в отношении гепатита А, В или С, не подходят для участия в программе.
• Пациенты с гипонатриемией или гипокальциемией > 1 (по критериям Общей терминологии для нежелательных явлений [CTCAE]) гипонатриемией или гипокальциемией (на основании измерения ионизированного кальция), несмотря на соответствующее медикаментозное лечение, исключаются из этого исследования, как и пациенты с гипофосфатемией (сывороточный фосфат ниже нижнего предела). предел нормы для учреждения), гипомагниемия (уровень сывороточного магния ниже нижней границы нормы), гипокалиемия или гиперкалиемия (уровень сывороточного калия за пределами нормы), несмотря на соответствующее медикаментозное лечение.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, требующую системной терапии (антибиотиками, противовирусными или противогрибковыми средствами), симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, стенокардию покоя, желудочковую тахикардию типа «пируэт» в анамнезе, потенциально пожизненное угрожающие нарушения сердечного ритма (у больных допускается хроническая стабильная фибрилляция предсердий, экстрасистолия предсердий или желудочков, синусовая тахикардия при контроле ЧСС < 115 в мин и синусовая брадикардия при ЧСС > 50 в мин), инфаркт миокарда инфаркт в течение предыдущих 3 месяцев или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования
• Беременные женщины исключены из этого исследования.
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не соответствуют требованиям.
• Сердечно-сосудистые заболевания: исходно скорректированный интервал QT по формуле Фридериции (QTcF) > 450 мс (мужчины) или QTcF > 470 мс (женщины)
• Пациенты, нуждающиеся в лекарствах, которые, как известно, вызывают пируэтную желудочковую тахикардию и/или удлинение скорректированного интервала QT (QTc), исключаются; пациенты, нуждающиеся в лекарствах с возможной, но недоказанной связью с пируэтной желудочковой тахикардией и/или удлинением интервала QTc, могут иметь право на участие, но им потребуются дополнительные оценки электрокардиограммы, как указано
• Пациенты, которые не восстановились до токсичности < CTCAE степени 2, связанной с предшествующей терапией, не имеют права участвовать в этом исследовании.