RO4929097 和盐酸厄洛替尼治疗 IV 期或复发性非小细胞肺癌患者

纳入标准：

• 剂量递增部分：

  • 患者必须经组织学或细胞学确诊为不可治愈的非小细胞肺癌
  • 将优先考虑接受过厄洛替尼治疗的 NSCLC 患者，这些患者要么最初有反应，然后在继续接受厄洛替尼（获得性耐药）的同时经历了一个或多个肿瘤沉积物的后续生长，要么接受了厄洛替尼治疗但未能证明对它的任何反应（内在阻力）

• 扩展队列：患者必须满足以下每个标准：

  • 经组织学或细胞学证实的不可治愈的非小细胞肺癌（IV 期或复发）
  • 患者之前不得接受过抗 EGFR 治疗
• 研究剂量递增部分和扩展队列部分的患者必须患有可测量的疾病，定义为至少一个病变可以在至少一个维度（要记录的最长直径）准确测量为 >= 10 mm 2.5 或 5 毫米切口的计算机断层扫描 (CT)
• 出于研究目的，参与研究的两个部分的患者的肿瘤必须适合核心活检（或切开、切除或穿刺活检）；合作的介入放射科医生将确定患者是否患有适合活检的肿瘤，以及患者在医学上是否适合进行肿瘤活检
• 任何先前的抗癌全身治疗或放疗必须在本研究开始治疗前至少 4 周完成； （例外：如果放疗仅限于股骨转子下方、肱骨或更远端的肢体区域，患者可在放疗后 2 周内入组）

• 剂量递增部分：

  • 允许无限制的既往治疗（包括既往抗 EGFR 治疗），但既往接受过 γ 分泌酶抑制剂治疗的患者不符合资格
  • 不需要预先治疗
  • 优先考虑接受过厄洛替尼治疗且有厄洛替尼获得性或内在耐药性证据的 NSCLC 患者

• 扩展队列：

  • 患者可能已经接受过无数的 NSCLC 既往全身治疗（作为辅助治疗、作为局部晚期疾病的治疗或作为晚期疾病的治疗），前提是他们之前没有接受过抗 EGFR 治疗（小分子或抗体等）或先前的γ-分泌酶抑制剂
  • 不需要预先治疗
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 1 (Karnofsky >= 60%)
• 白细胞 >= 3,000/mcL
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL
• 血小板 >= 100,000/mcL
• 血红蛋白 >= 9 克/分升
• 正常机构范围内的总胆红素
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）和丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 3 X 机构正常上限
• 肌酐 =< 1.5 X 机构正常上限
• 国际标准化比值 (INR) =< 1.7 X 正常上限 (ULN) 并且患者不得在前一周内接受过阿司匹林或香豆素，并且患者在前一周内不得接受过阿司匹林或香豆素或治疗剂量的肝素产品过去 24 小时

• 育龄妇女必须在本研究开始治疗前至少 2 周、在研究参与期间以及治疗后至少 2 个月内使用两种避孕方式（即屏障避孕和另一种避孕方法） -治疗;如果女性在她或她的伴侣参与本研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，以及在参与研究后的 2 个月内，患者应立即通知主治医生

  • 要求有生育能力的女性在首次服用 RO4929097 前 14 天内进行血清妊娠试验阴性（灵敏度至少为 25 mIU/mL），并在首次给药前 24 小时内进行阴性血清或尿液妊娠试验RO4929097 剂量；在开始使用 RO4929097 治疗后，将在研究期间每 3 周进行一次妊娠试验（血清或尿液）；必须通过血清妊娠试验确认尿检呈阳性；在分配 RO4929097 之前，研究者或指定人员必须确认并记录患者使用两种避孕方法、妊娠试验阴性的日期，并确认患者对 RO4929097 致畸潜能的理解
  • 如果产科医生或妇科医生认为妊娠试验阳性且不太可能怀孕的患者不太可能怀孕，并且如果研究主办方同意其参加研究，则可以考虑参加该试验

  • 有生育能力的女性患者被定义为不属于上述任一类别且符合以下任何一项的患者：

    • 月经正常的患者
    • 月经初潮后闭经、周期不规则或使用排除撤退性出血的避孕方法的患者
    • 接受过输卵管结扎术的女性

  • 由于以下原因，女性患者可能被认为不具有生育能力：

    • 患者已接受全腹式子宫切除术双侧输卵管卵巢切除术或双侧卵巢切除术
    • 患者经医学证实连续24个月绝经（无月经）
• 参与研究的男性还必须使用 2 种避孕方法，包括 1 种屏障方法
• 如果母亲接受 RO4929097 治疗，应停止母乳喂养

• 无症状或症状轻微的脑转移患者在考虑参加本试验之前不需要接受颅内放射治疗，并且符合条件，前提是预计他们在研究治疗过程中不需要以下任何一项：

  • 皮质类固醇控制脑水肿
  • 酶诱导抗惊厥药
  • 脑转移瘤的放疗、手术或其他局部治疗
• 能够吞咽口服药物

排除标准：

• 患者在本试验计划治疗的第一天之前的前 4 周内可能未接受过针对其癌症的其他全身治疗或放射治疗； （例外：如果放疗仅限于四肢远端，如股骨转子下方、肱骨或更远端的肢体区域，则患者可在放疗后 2 周内入组；此外，剂量递增部分的患者之前接受过厄洛替尼治疗的患者可能会开始在停止先前的厄洛替尼后最早 1 周接受本试验的治疗，前提是满足所有其他研究进入标准）
• 扩展队列中的患者之前可能未接受过抗 EGFR 治疗（小分子酪氨酸激酶抑制剂 [TKI] 或抗体）； （注意：这与研究的剂量递增部分形成对比，在该部分中，既往接受过抗 EGFR 治疗的患者将符合条件）
• 患者可能没有接受任何其他研究药物
• 归因于与 RO4929097、OSI-774 或研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 服用由细胞色素 P450 (CYP450) 代谢的治疗指数窄的药物的患者，包括华法林钠 (Coumadin®) 不符合资格
• 将 RO4929097 与 CYP3A4 底物、诱导剂和/或抑制剂同时给药时应谨慎；此外，同时服用强诱导剂/抑制剂或 CYP3A4 底物药物（厄洛替尼除外）的患者应换用其他药物；如果此类患者不能改用替代药物，他们将没有资格参加本研究；如果患者正在服用强效 CYP3A4 抑制剂/诱导剂而不是 2 种研究药物，则应改用替代药物
• 患有吸收不良综合征或其他会干扰肠道吸收的疾病的患者
• 尽管进行了适当的治疗，但腹泻 > 1 级
• 已知甲型、乙型或丙型肝炎血清学阳性的患者不符合资格
• 尽管进行了适当的医疗管理，但仍存在 > 1 级（根据不良事件通用术语标准 [CTCAE] 标准）低钠血症或低钙血症（基于离子钙测量）的患者被排除在本研究之外，低磷血症患者（血清磷酸盐低于下限）也被排除在外机构正常限值）、低镁血症（血清镁低于正常下限）、低钾血症或高钾血症（血清钾超出正常限值），尽管进行了适当的医疗管理
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于需要全身治疗（使用抗生素、抗病毒或抗真菌药物）的持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、静息时心绞痛、尖端扭转型室性心动过速病史、可能的终生威胁性心律失常（允许患者患有慢性、稳定的心房颤动、房性或心室早搏、窦性心动过速，前提是速率控制在 < 115 每分钟，窦性心动过缓，前提是速率 > 50 每分钟），心肌在过去 3 个月内发生过梗死，或会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况
• 孕妇被排除在这项研究之外
• 接受联合抗逆转录病毒治疗的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者不符合资格
• 心血管：使用 Fridericia 公式 (QTcF) > 450 毫秒（男性）或 QTcF > 470 毫秒（女性）的基线校正 QT 间期
• 需要已知会引起尖端扭转型室性心动过速和/或延长的校正 QT (QTc) 间期的药物的患者被排除在外；需要可能但未经证实与尖端扭转型室性心动过速和/或 QTc 延长有关的药物的患者可能符合条件，但需要额外的心电图评估，如概述
• 未恢复到 < CTCAE 2 级与先前治疗相关的毒性的患者没有资格参加本研究