RO4929097 e Cloridrato de Erlotinibe no Tratamento de Pacientes com Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas Recorrente ou Estágio IV

Critério de inclusão:

• Porção de escalonamento de dose:

  • Os pacientes devem ter diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de NSCLC incurável
  • Será dada preferência a pacientes com NSCLC que foram tratados com erlotinibe e responderam inicialmente e depois experimentaram crescimento subsequente em um ou mais depósitos tumorais enquanto continuavam com erlotinibe (resistência adquirida) ou pacientes que foram tratados com erlotinibe e falharam em demonstrar qualquer resposta a ele (resistência intrínseca)

• Coorte de expansão: os pacientes devem satisfazer cada um dos seguintes critérios:

  • Câncer de pulmão de células não pequenas confirmado histológica ou citologicamente que é incurável (estágio IV ou recorrente)
  • Os pacientes não devem ter recebido terapia anti-EGFR anterior
• Os pacientes tanto na porção de escalonamento de dose do estudo quanto na porção de Coorte de Expansão devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como >= 10 mm com tomografia computadorizada (TC) com cortes de 2,5 ou 5 mm
• Os pacientes em ambas as partes do estudo devem ter tumor passível de biópsia central (ou biópsia incisional, excisional ou punção) para fins de pesquisa; os radiologistas intervencionistas colaboradores determinarão se o paciente tem ou não um tumor passível de biópsia e se o paciente é ou não clinicamente um candidato apropriado para biópsia de tumor
• Qualquer terapia sistêmica anticancerígena anterior ou radioterapia deve ter sido concluída pelo menos 4 semanas antes do início da terapia neste estudo; (Exceção: os pacientes podem ser admitidos dentro de 2 semanas de radioterapia se a radioterapia for restrita ao fêmur abaixo do trocânter, úmero ou áreas mais distais dos membros)

• Porção de escalonamento de dose:

  • Terapia prévia ilimitada é permitida (incluindo terapia anti-EGFR prévia), com exceção de que os pacientes que receberam terapia anterior com um inibidor de gama-secretase não são elegíveis
  • Terapia prévia não é necessária
  • Será dada preferência a pacientes com NSCLC que foram tratados com erlotinibe com evidência de resistência adquirida ou intrínseca ao erlotinibe

• Coorte de expansão:

  • Os pacientes podem ter recebido um número ilimitado de regimes sistêmicos anteriores para NSCLC (como terapia adjuvante, como terapia para doença localmente avançada ou como terapia para doença avançada), desde que não tenham recebido terapia anti-EGFR anterior (pequena molécula ou anticorpo, etc) ou inibidores de gama-secretase anteriores
  • Terapia prévia não é necessária
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 60%)
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas>= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3 X limite superior institucional do normal
• Creatinina = < 1,5 X limite superior institucional do normal
• Razão normalizada internacional (INR) = < 1,7 X limite superior do normal (LSN) e o paciente não deve ter recebido aspirina ou Coumadin e o paciente não deve ter recebido aspirina ou Coumadin na semana anterior ou uma dose terapêutica de um produto de heparina dentro nas 24 horas anteriores

• Mulheres com potencial para engravidar devem usar duas formas de contracepção (ou seja, contracepção de barreira e outro método de contracepção) pelo menos 2 semanas antes do início da terapia neste estudo, durante a participação no estudo e por pelo menos 2 meses após -tratamento; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo e por 2 meses após a participação no estudo, a paciente deve informar o médico assistente imediatamente

  • As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo (com uma sensibilidade de pelo menos 25 mIU/mL) dentro de 14 dias antes da primeira dose de RO4929097 e um teste de gravidez sérico ou urinário negativo dentro de 24 horas antes da primeira dose dose de RO4929097; após o início da terapia com RO4929097, um teste de gravidez (soro ou urina) será administrado a cada 3 semanas durante o estudo; um teste de urina positivo deve ser confirmado por um teste de gravidez sérico; antes de dispensar RO4929097, o investigador ou designado deve confirmar e documentar o uso de dois métodos contraceptivos pelo paciente, datas de teste de gravidez negativo e confirmar a compreensão do paciente sobre o potencial teratogênico de RO4929097
  • Pacientes com um teste de gravidez positivo que provavelmente não estão grávidas podem ser consideradas para entrar neste estudo se forem consideradas improváveis ​​de estarem grávidas por um obstetra ou ginecologista e se o patrocinador do estudo concordar com sua entrada no estudo

  • Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar são definidas como pacientes que não se enquadram em nenhuma das categorias listadas acima e às quais se aplica qualquer uma das seguintes condições:

    • Pacientes com menstruação regular
    • Pacientes, após a menarca com amenorréia, ciclos irregulares ou usando um método contraceptivo que impeça o sangramento de privação
    • Mulheres que fizeram laqueadura

  • Pacientes do sexo feminino podem ser consideradas como NÃO tendo potencial para engravidar pelos seguintes motivos:

    • A paciente foi submetida a histerectomia abdominal total com salpingo-ooforectomia bilateral ou ooforectomia bilateral
    • O paciente é medicamente confirmado como estando na menopausa (sem período menstrual) por 24 meses consecutivos
• Os homens que participam do estudo também devem usar 2 métodos de contracepção, incluindo 1 método de barreira
• A amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com RO4929097

• Os pacientes com metástases cerebrais assintomáticas ou minimamente sintomáticas não precisarão passar por radiação craniana antes de serem considerados para este estudo e são elegíveis, desde que não se preveja que eles precisarão de qualquer um dos seguintes durante o tratamento do estudo:

  • Corticosteroides para controle do edema cerebral
  • Anticonvulsivantes indutores enzimáticos
  • Radioterapia, cirurgia ou outra terapia local para metástases cerebrais
• Capaz de engolir medicamentos orais

Critério de exclusão:

• Os pacientes podem não ter recebido outra terapia sistêmica ou radioterapia para o câncer nas 4 semanas anteriores ao primeiro dia planejado de terapia neste estudo; (Exceção: os pacientes podem ser admitidos dentro de 2 semanas após a radioterapia se a radioterapia for restrita aos membros distais, como fêmur abaixo do trocânter, úmero ou áreas mais distais dos membros; além disso, os pacientes na porção de escalonamento de dose que receberam erlotinibe anteriormente podem iniciar terapia neste estudo tão cedo quanto 1 semana após a interrupção do erlotinibe anterior, desde que todos os outros critérios de entrada no estudo sejam atendidos)
• Os pacientes na coorte de expansão podem não ter recebido terapia anti-EGFR anterior (inibidor de tirosina quinase de molécula pequena [TKI] ou anticorpo); (Observação: isso contrasta com a porção de escalonamento de dose do estudo em que os pacientes com terapia anti-EGFR anterior serão elegíveis)
• Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a RO4929097, OSI-774 ou outros agentes utilizados no estudo
• Pacientes que tomam medicamentos com índices terapêuticos estreitos que são metabolizados pelo citocromo P450 (CYP450), incluindo varfarina sódica (Coumadin®) são inelegíveis
• Deve-se ter cuidado ao administrar RO4929097 concomitantemente com substratos, indutores e/ou inibidores do CYP3A4; além disso, os pacientes que estão tomando medicamentos concomitantes (exceto erlotinibe) que são fortes indutores/inibidores ou substratos do CYP3A4 devem ser trocados por medicamentos alternativos; se esses pacientes não puderem ser trocados por medicamentos alternativos, eles não serão elegíveis para participar deste estudo; se um paciente estiver tomando um forte inibidor/indutor de CYP3A4 diferente dos 2 medicamentos do estudo, eles devem ser trocados por um medicamento alternativo
• Pacientes com síndrome de má absorção ou outra condição que interfira na absorção intestinal
• Diarreia > grau 1 apesar da terapia apropriada
• Pacientes sabidamente sorologicamente positivos para hepatite A, B ou C são inelegíveis
• Pacientes com > grau 1 (pelos critérios da Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]) hiponatremia ou hipocalcemia (com base na medição de cálcio ionizado), apesar do tratamento médico adequado, são excluídos deste estudo, assim como pacientes com hipofosfatemia (fosfato sérico abaixo do nível inferior limite do normal para a instituição), hipomagnesemia (magnésio sérico abaixo do limite inferior do normal), hipocalemia ou hipercalemia (potássio sérico fora dos limites normais) apesar do tratamento médico adequado
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso que requer terapia sistêmica (com antibióticos, agentes antivirais ou antifúngicos), insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, angina em repouso, história de torsades de pointes, potencial risco de vida arritmias cardíacas ameaçadoras (os pacientes podem ter fibrilação atrial crônica e estável, contrações atriais ou ventriculares prematuras, taquicardia sinusal, desde que a frequência seja controlada em < 115 por minuto e bradicardia sinusal, desde que a frequência seja > 50 por minuto), miocárdio infarto nos últimos 3 meses, ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis
• Cardiovascular: intervalo QT corrigido na linha de base usando a fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 ms (homem) ou QTcF > 470 ms (mulher)
• Pacientes que necessitam de medicamentos conhecidos por causar Torsades de pointes e/ou intervalos QT corrigidos (QTc) prolongados são excluídos; pacientes que necessitam de medicamentos com associação possível, mas não comprovada, com Torsades de pointes e/ou prolongamento do intervalo QTc podem ser elegíveis, mas exigirão avaliações eletrocardiográficas adicionais, conforme descrito
• Os pacientes que não se recuperaram de toxicidades < CTCAE grau 2 relacionadas à terapia anterior não são elegíveis para participar deste estudo