RO4929097 et le chlorhydrate d'erlotinib dans le traitement des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules de stade IV ou récurrent

Critère d'intégration:

• Portion d'escalade de dose :

  • Les patients doivent avoir un diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de NSCLC incurable
  • La préférence sera donnée aux patients atteints de NSCLC qui ont été traités par l'erlotinib et qui ont soit répondu initialement, puis connu une croissance ultérieure d'un ou plusieurs dépôts tumoraux tout en poursuivant l'erlotinib (résistance acquise) ou les patients qui ont été traités par l'erlotinib et n'ont pas démontré toute réponse à celle-ci (résistance intrinsèque)

• Cohorte d'expansion : les patients doivent répondre à chacun des critères suivants :

  • Cancer du poumon non à petites cellules confirmé histologiquement ou cytologiquement incurable (stade IV ou récurrent)
  • Les patients ne doivent pas avoir reçu de traitement anti-EGFR antérieur
• Les patients à la fois dans la partie d'escalade de dose de l'étude et dans la partie de la cohorte d'expansion doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) comme >= 10 mm avec tomodensitométrie (TDM) avec coupes à 2,5 ou 5 mm
• Les patients des deux parties de l'étude doivent avoir une tumeur se prêtant à une biopsie au trocart (ou à une biopsie incisionnelle, excisionnelle ou à l'emporte-pièce) à des fins de recherche ; les radiologues interventionnels collaborateurs détermineront si le patient a ou non une tumeur susceptible d'être biopsiée et si le patient est médicalement un candidat approprié pour une biopsie tumorale
• Toute thérapie systémique anticancéreuse ou radiothérapie antérieure doit avoir été achevée au moins 4 semaines avant le début de la thérapie dans cette étude ; (Exception : les patients peuvent être admis dans les 2 semaines suivant la radiothérapie si la radiothérapie était limitée au fémur sous le trochanter, l'humérus ou des zones plus distales des membres)

• Portion d'escalade de dose :

  • Un traitement antérieur illimité est autorisé (y compris un traitement anti-EGFR antérieur), à l'exception des patients qui ont déjà reçu un traitement antérieur avec un inhibiteur de la gamma-sécrétase ne sont pas éligibles
  • Un traitement préalable n'est pas nécessaire
  • La préférence sera donnée aux patients atteints de NSCLC qui ont été traités par l'erlotinib avec des preuves de résistance acquise ou intrinsèque à l'erlotinib

• Cohorte d'expansion :

  • Les patients peuvent avoir reçu un nombre illimité de traitements systémiques antérieurs pour le NSCLC (en tant que traitement adjuvant, en tant que traitement d'une maladie localement avancée ou en tant que traitement d'une maladie avancée) à condition qu'ils n'aient pas reçu de traitement anti-EGFR antérieur (petite molécule ou anticorps, etc.) ou inhibiteurs antérieurs de la gamma-sécrétase
  • Un traitement préalable n'est pas nécessaire
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 60%)
• Leucocytes >= 3 000/mcL
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Plaquettes>= 100 000/mcL
• Hémoglobine >= 9 g/dL
• Bilirubine totale dans les limites institutionnelles normales
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT]) et alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 3 X la limite supérieure institutionnelle de la normale
• Créatinine =< 1,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale
• Rapport international normalisé (INR) = < 1,7 X limite supérieure de la normale (LSN) et le patient ne doit pas avoir reçu d'aspirine ou de Coumadin et le patient ne doit pas avoir reçu d'aspirine ou de Coumadin au cours de la semaine précédente ou une dose thérapeutique d'un produit à base d'héparine dans les 24 heures précédentes

• Les femmes en âge de procréer doivent utiliser deux formes de contraception (c. -traitement; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude et pendant 2 mois après la participation à l'étude, la patiente doit en informer immédiatement le médecin traitant

  • Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif (avec une sensibilité d'au moins 25 mUI/mL) dans les 14 jours précédant la première dose de RO4929097 et un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 24 heures précédant la première dose de RO4929097 ; après le début du traitement avec RO4929097, un test de grossesse (sérum ou urine) sera administré toutes les 3 semaines pendant l'étude ; un test urinaire positif doit être confirmé par un test de grossesse sérique ; avant de délivrer RO4929097, l'investigateur ou la personne désignée doit confirmer et documenter l'utilisation par la patiente de deux méthodes contraceptives, les dates de test de grossesse négatif et confirmer la compréhension de la patiente du potentiel tératogène de RO4929097
  • Les patientes dont le test de grossesse est positif et qui sont peu susceptibles d'être enceintes peuvent être considérées pour participer à cet essai si elles sont considérées comme peu susceptibles d'être enceintes par un obstétricien ou un gynécologue et si le promoteur de l'étude est d'accord avec leur participation à l'étude

  • Les patientes en âge de procréer sont définies comme des patientes qui n'appartiennent à aucune des catégories énumérées ci-dessus et auxquelles l'une des conditions suivantes s'applique :

    • Patientes ayant des règles régulières
    • Patients, après la ménarche avec aménorrhée, cycles irréguliers ou utilisant une méthode contraceptive qui empêche les saignements de privation
    • Femmes ayant subi une ligature des trompes

  • Les patientes peuvent être considérées comme NON en âge de procréer pour les raisons suivantes :

    • Le patient a subi une hystérectomie abdominale totale avec salpingo-ovariectomie bilatérale ou ovariectomie bilatérale
    • La patiente est médicalement confirmée ménopausée (pas de règles) pendant 24 mois consécutifs
• Les hommes participant à l'étude doivent également utiliser 2 méthodes de contraception dont 1 méthode barrière
• L'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par RO4929097

• Les patients présentant des métastases cérébrales asymptomatiques ou peu symptomatiques ne seront pas tenus de subir une radiothérapie crânienne avant d'être pris en compte pour cet essai, et sont éligibles à condition qu'il ne soit pas prévu qu'ils auront besoin de l'un des éléments suivants au cours du traitement à l'étude :

  • Corticostéroïdes pour le contrôle de l'œdème cérébral
  • Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques
  • Radiothérapie, chirurgie ou autre thérapie locale pour les métastases cérébrales
• Capable d'avaler des médicaments oraux

Critère d'exclusion:

• Les patients peuvent ne pas avoir reçu d'autre traitement systémique ou radiothérapie pour leur cancer au cours des 4 semaines précédant le premier jour de traitement prévu dans cet essai ; (Exception : les patients peuvent être admis dans les 2 semaines suivant la radiothérapie si la radiothérapie était limitée aux membres distaux tels que le fémur sous le trochanter, l'humérus ou des zones plus distales des membres ; en outre, les patients dans la partie d'escalade de dose qui ont déjà reçu de l'erlotinib peuvent commencer traitement dans cet essai dès 1 semaine après l'arrêt de l'erlotinib, à condition que tous les autres critères d'entrée dans l'étude soient remplis)
• Les patients de la cohorte d'expansion peuvent ne pas avoir reçu de traitement anti-EGFR antérieur (inhibiteur de la tyrosine kinase à petite molécule [ITK] ou anticorps) ; (Remarque : cela contraste avec la partie d'escalade de dose de l'étude dans laquelle les patients ayant déjà reçu un traitement anti-EGFR seront éligibles)
• Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à RO4929097, OSI-774 ou à d'autres agents utilisés dans l'étude
• Les patients prenant des médicaments avec des indices thérapeutiques étroits qui sont métabolisés par le cytochrome P450 (CYP450), y compris la warfarine sodique (Coumadin®) ne sont pas éligibles
• La prudence s'impose lors de l'administration concomitante de RO4929097 avec des substrats, des inducteurs et/ou des inhibiteurs du CYP3A4 ; en outre, les patients qui prennent des médicaments concomitants (autres que l'erlotinib) qui sont de puissants inducteurs/inhibiteurs ou substrats du CYP3A4 doivent être remplacés par d'autres médicaments ; si ces patients ne peuvent pas être remplacés par des médicaments alternatifs, ils ne seront pas éligibles pour participer à cette étude ; si un patient prend un puissant inhibiteur/inducteur du CYP3A4 autre que les 2 médicaments à l'étude, il doit être remplacé par un autre médicament
• Patients atteints du syndrome de malabsorption ou d'une autre affection susceptible d'interférer avec l'absorption intestinale
• Diarrhée > grade 1 malgré un traitement approprié
• Les patients connus pour être sérologiquement positifs pour l'hépatite A, B ou C ne sont pas éligibles
• Les patients atteints d'hyponatrémie ou d'hypocalcémie de grade > 1 (selon les critères CTCAE [Common Terminology Criteria for Adverse Events] (selon la mesure du calcium ionisé) malgré une prise en charge médicale appropriée sont exclus de cette étude, de même que les patients atteints d'hypophosphatémie (phosphate sérique inférieur au limite de la normale pour l'établissement), hypomagnésémie (magnésium sérique inférieur à la limite inférieure de la normale), hypokaliémie ou hyperkaliémie (kaliémie hors des limites normales) malgré une prise en charge médicale appropriée
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active nécessitant un traitement systémique (avec des antibiotiques, des agents antiviraux ou antifongiques), une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une angine de poitrine au repos, des antécédents de torsades de pointes, potentiellement mortelles arythmies cardiaques menaçantes (les patients sont autorisés à avoir une fibrillation auriculaire chronique et stable, des contractions auriculaires ou ventriculaires prématurées, une tachycardie sinusale, à condition que la fréquence soit contrôlée à < 115 par minute, et une bradycardie sinusale, à condition que la fréquence soit > 50 par minute), myocardique infarctus au cours des 3 mois précédents, ou maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude
• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles
• Cardiovasculaire : intervalle QT corrigé au départ à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) > 450 msec (homme) ou QTcF > 470 msec (femme)
• Les patients nécessitant des médicaments connus pour provoquer des torsades de pointes et/ou des intervalles QT corrigés prolongés (QTc) sont exclus ; les patients nécessitant des médicaments avec une association possible mais non prouvée avec des torsades de pointes et/ou un allongement de l'intervalle QTc peuvent être éligibles, mais nécessiteront des évaluations électrocardiographiques supplémentaires, comme indiqué
• Les patients qui n'ont pas récupéré de toxicités < CTCAE grade 2 liées à un traitement antérieur ne sont pas éligibles pour participer à cette étude