RO4929097 und Erlotinib-Hydrochlorid bei der Behandlung von Patienten mit Stadium IV oder rezidivierendem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

Einschlusskriterien:

• Dosiseskalationsteil:

  • Die Patienten müssen eine histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines unheilbaren NSCLC haben
  • Bevorzugt werden Patienten mit NSCLC, die mit Erlotinib behandelt wurden und entweder anfänglich angesprochen haben und dann ein nachfolgendes Wachstum einer oder mehrerer Tumorablagerungen erfahren haben, während sie Erlotinib fortsetzten (erworbene Resistenz), oder Patienten, die mit Erlotinib behandelt wurden und dies nicht zeigten jede Reaktion darauf (Eigenwiderstand)

• Expansionskohorte: Patienten müssen jedes der folgenden Kriterien erfüllen:

  • Histologisch oder zytologisch bestätigter nicht-kleinzelliger Lungenkrebs, der unheilbar ist (Stadium IV oder rezidivierend)
  • Die Patienten dürfen zuvor keine Anti-EGFR-Therapie erhalten haben
• Patienten sowohl im Dosiseskalationsteil der Studie als auch im Teil der Expansionskohorte müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser) mit >= 10 mm genau gemessen werden kann Computertomographie (CT)-Scan mit Schnitten bei 2,5 oder 5 mm
• Patienten in beiden Teilen der Studie müssen einen Tumor haben, der für eine Kernbiopsie (oder eine Inzisions-, Exzisions- oder Stanzbiopsie) für Forschungszwecke zugänglich ist; Die zusammenarbeitenden interventionellen Radiologen entscheiden, ob der Patient einen biopsiefähigen Tumor hat oder nicht und ob der Patient medizinisch ein geeigneter Kandidat für eine Tumorbiopsie ist oder nicht
• Jede vorherige systemische Krebstherapie oder Strahlentherapie muss mindestens 4 Wochen vor Beginn der Therapie in dieser Studie abgeschlossen worden sein; (Ausnahme: Patienten können innerhalb von 2 Wochen nach Strahlentherapie aufgenommen werden, wenn die Strahlentherapie auf Femur unterhalb des Trochanters, Humerus oder distalere Extremitätenbereiche beschränkt war)

• Teil der Dosiseskalation:

  • Eine unbegrenzte vorherige Therapie ist zulässig (einschließlich einer vorherigen Anti-EGFR-Therapie), mit der Ausnahme, dass Patienten, die eine vorherige Therapie mit einem Gamma-Sekretase-Hemmer erhalten haben, nicht in Frage kommen
  • Eine vorherige Therapie ist nicht erforderlich
  • Bevorzugt werden NSCLC-Patienten, die mit Erlotinib behandelt wurden und Anzeichen einer erworbenen oder intrinsischen Resistenz gegen Erlotinib aufweisen

• Expansionskohorte:

  • Patienten können eine unbegrenzte Anzahl von vorherigen systemischen Regimen für NSCLC (als adjuvante Therapie, als Therapie für lokal fortgeschrittene Erkrankungen oder als Therapie für fortgeschrittene Erkrankungen) erhalten haben, vorausgesetzt, sie haben keine vorherige Anti-EGFR-Therapie (kleine Moleküle oder Antikörper usw.) erhalten oder frühere Gamma-Sekretase-Hemmer
  • Eine vorherige Therapie ist nicht erforderlich
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Hämoglobin >= 9 g/dl
• Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes
• Kreatinin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes
• International Normalized Ratio (INR) =< 1,7 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) und der Patient darf kein Aspirin oder Coumadin erhalten haben und der Patient darf innerhalb der Vorwoche kein Aspirin oder Coumadin oder eine therapeutische Dosis eines Heparinprodukts erhalten haben die letzten 24 Stunden

• Frauen im gebärfähigen Alter müssen zwei Formen der Empfängnisverhütung (d. h. Barriere-Kontrazeption und eine andere Methode der Empfängnisverhütung) ab mindestens 2 Wochen vor Beginn der Therapie in dieser Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 2 Monate danach anwenden -Behandlung; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, und für 2 Monate nach Studienteilnahme, sollte die Patientin den behandelnden Arzt unverzüglich informieren

  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von RO4929097 einen negativen Serum-Schwangerschaftstest (mit einer Empfindlichkeit von mindestens 25 mIE/ml) und innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben Dosis von RO4929097; nach Beginn der Therapie mit RO4929097 wird während der Studie alle 3 Wochen ein Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) durchgeführt; ein positiver Urintest muss durch einen Serumschwangerschaftstest bestätigt werden; Vor der Abgabe von RO4929097 muss der Prüfer oder Beauftragte die Anwendung von zwei Verhütungsmethoden durch die Patientin, die Daten des negativen Schwangerschaftstests und das Verständnis der Patientin für das teratogene Potenzial von RO4929097 bestätigen und dokumentieren
  • Patientinnen mit einem positiven Schwangerschaftstest, bei denen es unwahrscheinlich ist, dass sie schwanger sind, können für die Teilnahme an dieser Studie in Betracht gezogen werden, wenn ein Geburtshelfer oder Gynäkologe eine Schwangerschaft für unwahrscheinlich hält und der Studiensponsor mit ihrer Studienaufnahme einverstanden ist

  • Patientinnen im gebärfähigen Alter sind definiert als Patientinnen, die in keine der oben aufgeführten Kategorien fallen und auf die einer der folgenden Punkte zutrifft:

    • Patienten mit regelmäßiger Menstruation
    • Patienten nach der Menarche mit Amenorrhoe, unregelmäßigen Zyklen oder mit einer Verhütungsmethode, die eine Abbruchblutung ausschließt
    • Frauen, die eine Tubenligatur hatten

  • Weibliche Patienten können aus folgenden Gründen als NICHT gebärfähig angesehen werden:

    • Die Patientin hat sich einer totalen abdominalen Hysterektomie mit bilateraler Salpingo-Oophorektomie oder bilateraler Oophorektomie unterzogen
    • Es wurde medizinisch bestätigt, dass die Patientin seit 24 aufeinanderfolgenden Monaten in der Menopause ist (keine Menstruation).
• Männer, die an der Studie teilnehmen, müssen außerdem 2 Verhütungsmethoden anwenden, darunter 1 Barrieremethode
• Das Stillen sollte unterbrochen werden, wenn die Mutter mit RO4929097 behandelt wird

• Patienten mit asymptomatischen oder minimal symptomatischen Hirnmetastasen müssen sich keiner Schädelbestrahlung unterziehen, bevor sie für diese Studie in Betracht gezogen werden, und sind geeignet, sofern nicht erwartet wird, dass sie im Laufe der Studienbehandlung eines der folgenden benötigen:

  • Kortikosteroide zur Kontrolle von Hirnödemen
  • Enzyminduzierende Antikonvulsiva
  • Strahlentherapie, Operation oder andere lokale Therapie für die Hirnmetastasen
• Kann orale Medikamente schlucken

Ausschlusskriterien:

• Die Patienten dürfen in den letzten 4 Wochen vor dem geplanten ersten Therapietag in dieser Studie keine andere systemische Therapie oder Strahlentherapie für ihren Krebs erhalten haben; (Ausnahme: Patienten können innerhalb von 2 Wochen nach der Strahlentherapie aufgenommen werden, wenn die Strahlentherapie auf distale Gliedmaßen wie Femur unterhalb des Trochanters, Humerus oder distalere Gliedmaßenbereiche beschränkt war; außerdem können Patienten im Dosiseskalationsabschnitt, die zuvor Erlotinib erhalten haben, beginnen Therapie in dieser Studie frühestens 1 Woche nach dem Absetzen einer vorherigen Erlotinib-Therapie, sofern alle anderen Studieneintrittskriterien erfüllt sind)
• Patienten in der Expansionskohorte haben möglicherweise keine vorherige Anti-EGFR-Therapie (kleinmolekularer Tyrosinkinase-Inhibitor [TKI] oder Antikörper) erhalten; (Hinweis: Dies steht im Gegensatz zum Dosiseskalationsteil der Studie, in dem Patienten mit vorheriger Anti-EGFR-Therapie in Frage kommen)
• Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie RO4929097, OSI-774 oder andere in der Studie verwendete Mittel zurückzuführen sind
• Patienten, die Medikamente mit engen therapeutischen Indizes einnehmen, die durch Cytochrom P450 (CYP450) metabolisiert werden, einschließlich Warfarin-Natrium (Coumadin®), sind nicht geeignet
• Vorsicht ist geboten, wenn RO4929097 gleichzeitig mit CYP3A4-Substraten, Induktoren und/oder Inhibitoren verabreicht wird; außerdem sollten Patienten, die gleichzeitig Medikamente (außer Erlotinib) einnehmen, die starke Induktoren/Inhibitoren oder Substrate von CYP3A4 sind, auf alternative Medikamente umgestellt werden; wenn solche Patienten nicht auf alternative Medikamente umgestellt werden können, sind sie für die Teilnahme an dieser Studie nicht geeignet; Wenn ein Patient neben den 2 Studienmedikamenten einen starken CYP3A4-Hemmer/-Induktor einnimmt, sollte er auf ein alternatives Medikament umgestellt werden
• Patienten mit Malabsorptionssyndrom oder anderen Erkrankungen, die die intestinale Resorption beeinträchtigen würden
• Durchfall > Grad 1 trotz angemessener Therapie
• Patienten, die bekanntermaßen serologisch positiv auf Hepatitis A, B oder C sind, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit > Grad 1 (nach Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]-Kriterien) Hyponatriämie oder Hypokalzämie (basierend auf der Messung von ionisiertem Kalzium) trotz angemessener medizinischer Behandlung sind von dieser Studie ausgeschlossen, ebenso wie Patienten mit Hypophosphatämie (Serumphosphat unter dem unteren Wert). Normgrenze für die Einrichtung), Hypomagnesiämie (Serummagnesium unter der unteren Normgrenze), Hypokaliämie oder Hyperkaliämie (Serumkalium außerhalb der Normgrenzen) trotz angemessener medizinischer Behandlung
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, die eine systemische Therapie (mit Antibiotika, antiviralen oder antimykotischen Mitteln) erfordert, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Angina pectoris, Torsades de pointes in der Vorgeschichte, möglicherweise lebenslange bedrohliche Herzrhythmusstörungen (chronisches, stabiles Vorhofflimmern, vorzeitige atriale oder ventrikuläre Kontraktionen, Sinustachykardie, sofern die Frequenz auf < 115 pro Minute eingestellt ist, und Sinusbradykardie, sofern die Frequenz > 50 pro Minute ist), myokardial Infarkt innerhalb der letzten 3 Monate oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen
• Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind nicht geeignet
• Kardiovaskulär: Basislinienkorrigiertes QT-Intervall unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) > 450 ms (männlich) oder QTcF > 470 ms (weiblich)
• Patienten, die Arzneimittel benötigen, von denen bekannt ist, dass sie Torsades de Pointes und/oder verlängerte korrigierte QT-Intervalle (QTc) verursachen, sind ausgeschlossen; Patienten, die Medikamente mit einer möglichen, aber unbewiesenen Assoziation mit Torsades de Pointes und/oder QTc-Verlängerung benötigen, können in Frage kommen, benötigen jedoch, wie beschrieben, zusätzliche Elektrokardiogramm-Untersuchungen
• Patienten, die sich nicht von Toxizitäten < CTCAE-Grad 2 im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie erholt haben, sind nicht zur Teilnahme an dieser Studie berechtigt