RO4929097 y clorhidrato de erlotinib en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV o recidivante
Adición del inhibidor de gamma-secretasa RO4929097 a erlotinib en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
OBJETIVOS PRINCIPALES:
I. Definir la dosis máxima tolerada (DMT) y la toxicidad de RO4929097 combinado con erlotinib (clorhidrato de erlotinib) en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado. (Porción de escalada de dosis) II. Evaluar si la probabilidad de reducción o respuesta tumoral detectable según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) se correlaciona con la inmunohistoquímica (IHC) previa a la terapia y la expresión de matriz de proteínas de fase inversa (RPPA) de Notch 1, 2, 3 y 4 (Porción de escalada de dosis) III. Se realizará una evaluación exploratoria preliminar con respecto al porcentaje de reducción del tumor y la probabilidad de respuesta durante los primeros 2 ciclos de terapia. (cohorte de expansión) IV. Se realizará una evaluación exploratoria preliminar con respecto al cambio en las puntuaciones de inmunohistoquímica tumoral (IHC) y la expresión de matriz de proteínas de fase inversa (RPPA) para Notch 1, 2, 3 y 4 durante los primeros 2 ciclos de erlotinib. (cohorte de expansión)
OBJETIVOS SECUNDARIOS:
I. Realizar una evaluación exploratoria preliminar de si la probabilidad de respuesta/reducción tumoral detectable se correlaciona con la presencia en el tumor antes de RO4929097 de una mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico activador (EGFR), la mutación T790M EGFR, met protooncogén (c-MET) amplificación génica o expresión o activación del receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1R) o varios marcadores de la vía Notch. (Porción de escalada de dosis) II. Realizar una evaluación exploratoria preliminar de si la adición de RO4929097 a erlotinib conduce a una reducción/respuesta del tumor en cualquier depósito tumoral que haya mostrado crecimiento previamente con erlotinib solo. (Porción de escalada de dosis) III. Llevar a cabo una evaluación exploratoria preliminar en la cohorte de expansión con respecto a la reducción del tumor/respuesta de lo siguiente durante los primeros 2 ciclos de tratamiento con erlotinib y RO4929097 con y sin la presencia de mutación, amplificación y activación de marcadores: puntajes IHC del tumor y expresión de RPPA del ligando de Notch jagged 1 (Jag1), y Notch se dirige a peludo y potenciador de división 1 (HES1), peludo/potenciador de división relacionado con la proteína 1 de motivo YRPW (HEY1); Puntuaciones IHC tumorales y expresión de RPPA de marcadores putativos de células madre grupo de diferenciación (CD) 24 (disminuido en células madre), CD44, CD133, deshidrogenasa y de los marcadores de transición epitelial a mesenquimatosa (EMT) E-cadherina y vimentina; detectabilidad en tumor de mutaciones EGFR T790M, amplificación de MET y expresión y activación de IGF-1R; y marcadores solubles de angiogénesis, incluido el factor 1 alfa derivado de células estromales (SDF-1alfa), factor de crecimiento fibroblástico básico (bFGF), epítopo críptico de colágeno IV, interleucina (IL)-6, IL-8, factor de crecimiento endotelial vascular ( VEGF). (cohorte de expansión) IV. Llevar a cabo una evaluación exploratoria preliminar de si el porcentaje de reducción/respuesta del tumor o el tiempo hasta la progresión se correlaciona con la IHC previa a la terapia y la expresión de RPPA de Notch 1, 2, 3 y 4, la ruta de Notch anterior y los marcadores de células madre, con la detectabilidad inicial de las mutaciones T790M y amplificación de MET, y con la expresión y activación de IGF-1R basal, y con el cambio en estos marcadores desde la biopsia inicial hasta la biopsia posterior. (cohorte de expansión) V. En las muestras tumorales recolectadas tanto durante la fase de aumento de la dosis como en la cohorte de expansión, evalúe si la expresión de IHC y RPPA de Notch, el ligando de Notch y los objetivos de Notch se correlaciona con la expresión de marcadores de células madre.
VI. Evaluar si el porcentaje de reducción/respuesta del tumor, el tiempo hasta la progresión y la línea de base y el cambio en la expresión de IHC y RPPA de Notch, el ligando de Notch, los objetivos de Notch y los marcadores de células madre varía con: la amplificación del gen Notch del tumor evaluada mediante hibridación fluorescente in situ (FISH); IHC tumoral y expresión de RPPA de miembros seleccionados de las rutas Wnt y Hedgehog (dado que esto podría conducir a propiedades de células madre en células que no expresan Notch); polimorfismos del huésped (célula mononuclear de sangre periférica) para genes relevantes en la ruta de Notch; los niveles de ácido microrribonucleico (ARN) tumoral.
VIII. Los niveles mínimos de erlotinib y RO4929097 se medirán en las muestras de plasma de todos los pacientes en la porción de aumento de dosis del estudio aproximadamente 24 horas después de la dosis del día 1 del ciclo 1 y nuevamente aproximadamente 24 horas después de la dosis del día 1 del ciclo 2. Estas mediciones se realizan para permitir una evaluación exploratoria preliminar de si existe una inducción del metabolismo de uno o ambos fármacos que conducirá a una disminución de las concentraciones plasmáticas del fármaco.
VIII. En la cohorte de expansión, los niveles plasmáticos de erlotinib y RO4929097 se medirán aproximadamente 24 horas después de la dosis de erlotinib del día 21 del ciclo 2 (justo antes del inicio del ciclo 3), y los niveles plasmáticos de ambos agentes se medirán en plasma aproximadamente 24 horas después del ciclo 3, dosis del día 1 de ambos agentes. Estas mediciones se realizan para permitir una evaluación exploratoria preliminar de si: los niveles de fármaco en plasma se correlacionan con el % de reducción/respuesta del tumor o con el cambio en los biomarcadores tumorales durante las primeras 6 semanas de terapia; Las concentraciones plasmáticas de erlotinib se ven afectadas por la administración de RO4929097.
ESQUEMA: Este es un estudio de aumento de dosis.
Los pacientes reciben clorhidrato de erlotinib por vía oral (VO) una vez al día (QD) los días 1 a 21 e inhibidor de la vía de señalización gamma-secretasa/Notch RO4929097 PO QD los días 1 a 3, 8 a 10 y 15 a 17. Los cursos se repiten cada 21 días en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Después de completar el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento de los pacientes durante 12 semanas.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
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Texas
-
Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- M D Anderson Cancer Center
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
Porción de escalada de dosis:
- Los pacientes deben tener un diagnóstico histológico o citológico confirmado de NSCLC incurable
- Se dará preferencia a los pacientes con NSCLC que hayan sido tratados con erlotinib y hayan respondido inicialmente y luego hayan experimentado crecimiento posterior en uno o más depósitos tumorales mientras continuaban con erlotinib (resistencia adquirida) o pacientes que hayan sido tratados con erlotinib y no lograron demostrar cualquier respuesta a ella (resistencia intrínseca)
Cohorte de expansión: los pacientes deben cumplir cada uno de los siguientes criterios:
- Cáncer de pulmón de células no pequeñas confirmado histológica o citológicamente que es incurable (estadio IV o recurrente)
- Los pacientes no deben haber recibido terapia anti-EGFR previa.
- Los pacientes tanto en la porción de aumento de dosis del estudio como en la porción de cohorte de expansión deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como >= 10 mm con tomografía computarizada (TC) con cortes de 2,5 o 5 mm
- Los pacientes en ambas partes del estudio deben tener un tumor susceptible de biopsia central (o biopsia por incisión, escisión o sacabocados) para fines de investigación; los radiólogos intervencionistas colaboradores determinarán si el paciente tiene o no un tumor susceptible de biopsia y si el paciente es médicamente un candidato apropiado para la biopsia del tumor
- Cualquier terapia o radioterapia sistémica anticancerígena anterior debe haberse completado al menos 4 semanas antes del inicio de la terapia en este estudio; (Excepción: los pacientes pueden ingresar dentro de las 2 semanas posteriores a la radioterapia si la radioterapia se restringió al fémur debajo del trocánter, el húmero o áreas más distales de las extremidades)
Porción de escalada de dosis:
- Se permite la terapia previa ilimitada (incluida la terapia anti-EGFR previa), con la excepción de que los pacientes que hayan recibido una terapia previa con un inhibidor de la gamma-secretasa no son elegibles
- No se requiere terapia previa
- Se dará preferencia a los pacientes con NSCLC que hayan sido tratados con erlotinib con evidencia de resistencia adquirida o intrínseca a erlotinib.
Cohorte de expansión:
- Los pacientes pueden haber recibido un número ilimitado de regímenes sistémicos previos para NSCLC (como terapia adyuvante, como terapia para enfermedad localmente avanzada o como terapia para enfermedad avanzada) siempre que no hayan recibido terapia anti-EGFR previa (molécula pequeña o anticuerpo, etc.) o inhibidores previos de gamma-secretasa
- No se requiere terapia previa
- Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 60%)
- Leucocitos >= 3,000/mcL
- Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
- Plaquetas >= 100.000/mcL
- Hemoglobina >= 9 g/dL
- Bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales
- Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 3 X límite superior institucional de la normalidad
- Creatinina =< 1,5 X límite superior institucional de la normalidad
- Razón internacional normalizada (INR) = < 1,7 X límite superior normal (ULN) y el paciente no debe haber recibido aspirina o Coumadin y el paciente no debe haber recibido aspirina o Coumadin en la semana anterior o una dosis terapéutica de un producto de heparina dentro de las 24 horas anteriores
Las mujeres en edad fértil deben usar dos formas de anticoncepción (es decir, anticoncepción de barrera y otro método anticonceptivo) desde al menos 2 semanas antes del inicio de la terapia en este estudio, mientras dure la participación en el estudio y durante al menos 2 meses después -tratamiento; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio y durante los 2 meses posteriores a la participación en el estudio, la paciente debe informar al médico tratante de inmediato.
- Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa (con una sensibilidad de al menos 25 mIU/mL) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de RO4929097 y una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 24 horas anteriores a la primera dosis. dosis de RO4929097; luego del inicio de la terapia con RO4929097, se administrará una prueba de embarazo (suero u orina) cada 3 semanas durante el estudio; una prueba de orina positiva debe ser confirmada por una prueba de embarazo en suero; antes de dispensar RO4929097, el investigador o designado debe confirmar y documentar el uso de dos métodos anticonceptivos por parte del paciente, las fechas de la prueba de embarazo negativa y confirmar la comprensión del paciente del potencial teratogénico de RO4929097
- Las pacientes con una prueba de embarazo positiva que probablemente no estén embarazadas pueden ser consideradas para participar en este ensayo si un obstetra o ginecólogo considera que es poco probable que estén embarazadas y si el patrocinador del estudio está de acuerdo con su participación en el estudio.
Las pacientes en edad fértil se definen como pacientes que no pertenecen a ninguna de las categorías enumeradas anteriormente y a quienes se aplica cualquiera de los siguientes:
- Pacientes con menstruaciones regulares.
- Pacientes, después de la menarquia con amenorrea, ciclos irregulares o que usan un método anticonceptivo que impide el sangrado por deprivación
- Mujeres que han tenido ligadura de trompas
Se puede considerar que las pacientes de sexo femenino NO están en edad fértil por las siguientes razones:
- La paciente se ha sometido a una histerectomía abdominal total con salpingooforectomía bilateral u ovariectomía bilateral.
- Se ha confirmado médicamente que la paciente es menopáusica (sin período menstrual) durante 24 meses consecutivos
- Los hombres que participen en el estudio también deben usar 2 métodos anticonceptivos, incluido 1 método de barrera.
- Se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con RO4929097
Los pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas o mínimamente sintomáticas no deberán someterse a radiación craneal antes de ser considerados para este ensayo, y son elegibles siempre que no se anticipe que requerirán cualquiera de los siguientes durante el curso del tratamiento del estudio:
- Corticoides para el control del edema cerebral
- Anticonvulsivos inductores de enzimas
- Radioterapia, cirugía u otra terapia local para las metástasis cerebrales
- Capaz de tragar medicamentos orales.
Criterio de exclusión:
- Es posible que los pacientes no hayan recibido otra terapia sistémica o radioterapia para su cáncer en las 4 semanas anteriores al primer día de terapia planificado en este ensayo; (Excepción: los pacientes pueden ingresar dentro de las 2 semanas posteriores a la radioterapia si la radioterapia se restringió a las extremidades distales, como el fémur debajo del trocánter, el húmero o áreas más distales de las extremidades; además, los pacientes en la porción de aumento de dosis que hayan recibido previamente erlotinib pueden comenzar terapia en este ensayo tan pronto como 1 semana después de suspender el erlotinib anterior, siempre que se cumplan todos los demás criterios de ingreso al estudio)
- Es posible que los pacientes de la cohorte de expansión no hayan recibido una terapia anti-EGFR previa (inhibidor de la tirosina quinasa de molécula pequeña [TKI] o anticuerpo); (Nota: esto contrasta con la parte de aumento de dosis del estudio en la que los pacientes con terapia anti-EGFR previa serán elegibles)
- Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación
- Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a RO4929097, OSI-774 u otros agentes utilizados en el estudio
- Los pacientes que toman medicamentos con índices terapéuticos estrechos que son metabolizados por el citocromo P450 (CYP450), incluida la warfarina sódica (Coumadin®), no son elegibles
- Se debe tener precaución cuando se administre RO4929097 simultáneamente con sustratos, inductores y/o inhibidores de CYP3A4; además, los pacientes que toman medicamentos concurrentes (aparte de erlotinib) que son inductores/inhibidores fuertes o sustratos de CYP3A4 deben cambiar a medicamentos alternativos; si dichos pacientes no pueden cambiarse a medicamentos alternativos, no serán elegibles para participar en este estudio; si un paciente está tomando un inhibidor/inductor potente de CYP3A4 distinto de los 2 fármacos del estudio, debe cambiarse a un fármaco alternativo
- Pacientes con síndrome de malabsorción u otra condición que podría interferir con la absorción intestinal
- Diarrea > grado 1 a pesar de la terapia apropiada
- Los pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para la hepatitis A, B o C no son elegibles
- Se excluyen de este estudio los pacientes con hiponatremia o hipocalcemia (basada en la medición del calcio ionizado) > grado 1 (según los criterios de Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]) a pesar del tratamiento médico adecuado, al igual que los pacientes con hipofosfatemia (fosfato sérico por debajo del nivel más bajo límite de lo normal para la institución), hipomagnesemia (magnesio sérico por debajo del límite inferior de lo normal), hipopotasemia o hiperpotasemia (potasio sérico fuera de los límites normales) a pesar del tratamiento médico adecuado
- Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa que requiere tratamiento sistémico (con antibióticos, agentes antivirales o antifúngicos), insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, angina en reposo, antecedentes de torsades de pointes, potencialmente mortal arritmias cardíacas amenazantes (los pacientes pueden tener fibrilación auricular crónica y estable, contracciones auriculares o ventriculares prematuras, taquicardia sinusal, siempre que la frecuencia se controle a < 115 por minuto, y bradicardia sinusal, siempre que la frecuencia sea > 50 por minuto), miocardio infarto en los 3 meses anteriores, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
- Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio.
- Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles
- Cardiovascular: intervalo QT corregido de línea base utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 ms (hombre) o QTcF > 470 ms (mujer)
- Se excluyen los pacientes que requieren medicamentos que se sabe que causan Torsades de pointes y/o intervalos QT corregidos (QTc) prolongados; los pacientes que requieren medicamentos con una asociación posible pero no probada con Torsades de pointes y/o prolongación del intervalo QTc pueden ser elegibles, pero requerirán evaluaciones de electrocardiograma adicionales, como se describe
- Los pacientes que no se han recuperado a < CTCAE grado 2 toxicidades relacionadas con la terapia anterior no son elegibles para participar en este estudio
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: SINGLE_GROUP
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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EXPERIMENTAL: Tratamiento (erlotinib, RO4929097)
Los pacientes reciben clorhidrato de erlotinib PO QD los días 1 a 21 e inhibidor de la vía de señalización gamma-secretasa/Notch RO4929097 PO QD los días 1 a 3, 8 a 10 y 15 a 17.
Los cursos se repiten cada 21 días en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
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Orden de compra dada
Otros nombres:
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Orden de compra dada
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Incidencia de eventos adversos evaluados utilizando NCI CTCAE versión 4.0 (fase de escalada de dosis)
Periodo de tiempo: Dentro de los 30 días de la última dosis del fármaco
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Dentro de los 30 días de la última dosis del fármaco
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Dosis máxima tolerada de RO4929097 y clorhidrato de erlotinib definida como la dosis más alta probada que causa toxicidad limitante de la dosis en < 2/6 pacientes evaluados utilizando el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) CTCAE versión 4.0 (fase de escalada de dosis)
Periodo de tiempo: Al menos 3 semanas después del día 1 del curso 1
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Al menos 3 semanas después del día 1 del curso 1
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Porcentaje de cambio en la expresión de Notch y otros biomarcadores tumorales y sanguíneos (Cohorte de expansión)
Periodo de tiempo: Línea de base a 6 semanas
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Las diferencias antes y después del tratamiento se evaluarán mediante una prueba t pareada en los tamaños de tumor transformados logarítmicamente y una prueba de rango con signo de Wilcoxon.
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Línea de base a 6 semanas
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Porcentaje de reducción del tumor (Cohorte de expansión)
Periodo de tiempo: Hasta 6 semanas
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Se correlacionará con la respuesta y la expresión inicial de biomarcadores.
Las diferencias antes y después del tratamiento se evaluarán mediante una prueba t pareada en los tamaños de tumor transformados logarítmicamente y una prueba de rango con signo de Wilcoxon.
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Hasta 6 semanas
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Tasa de respuesta por RECIST 1.1 (Cohorte de expansión)
Periodo de tiempo: Hasta 12 semanas
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Hasta 12 semanas
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Tiempo hasta la progresión (cohorte de expansión)
Periodo de tiempo: Hasta 12 semanas
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Se correlacionará con la expresión basal o biomarcadores.
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Hasta 12 semanas
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Eficacia de esta combinación en pacientes no seleccionados y en pacientes con resistencia intrínseca o adquirida a erlotinib (fase de escalada de dosis)
Periodo de tiempo: Hasta 12 semanas
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Hasta 12 semanas
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Polimorfismos del gen de la ruta Notch del huésped
Periodo de tiempo: Hasta 6 semanas
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Se evaluarán las correlaciones entre los polimorfismos del gen de la vía Notch y los biomarcadores tumorales y sanguíneos.
También se evaluarán las correlaciones entre los polimorfismos del gen de la vía Notch y la reducción del tumor/respuesta a la terapia.
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Hasta 6 semanas
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Expresión tumoral previa a la terapia de Notch y otros biomarcadores tumorales y sanguíneos (fase de escalada de dosis)
Periodo de tiempo: Base
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Se realizarán evaluaciones exploratorias de las correlaciones de la reducción del tumor y la respuesta en combinación con la expresión tumoral previa a la terapia de Notch y otros biomarcadores tumorales y sanguíneos.
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Base
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Marcadores de células madre
Periodo de tiempo: Hasta 6 semanas
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Se evaluarán las correlaciones entre los marcadores de la vía Notch y los marcadores de células madre.
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Hasta 6 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Don Gibbons, M.D. Anderson Cancer Center
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (ACTUAL)
Finalización del estudio (ACTUAL)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (ESTIMAR)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (ESTIMAR)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades de las vías respiratorias
- Neoplasias
- Enfermedades pulmonares
- Neoplasias por sitio
- Neoplasias de las vías respiratorias
- Neoplasias torácicas
- Carcinoma Broncogénico
- Neoplasias Bronquiales
- Neoplasias Pulmonares
- Carcinoma de pulmón de células no pequeñas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Inhibidores de enzimas
- Agentes antineoplásicos
- Inhibidores de la proteína quinasa
- Clorhidrato de erlotinib
- R04929097
Otros números de identificación del estudio
- NCI-2010-01975 (REGISTRO: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- P30CA016672 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
- N01CM62202 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
- N01CM00039 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
- U01CA062461 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
- 2009-0769 (OTRO: M D Anderson Cancer Center)
- 8508 (CTEP)
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .