RO4929097 og Erlotinib Hydrochloride til behandling af patienter med trin IV eller tilbagevendende ikke-småcellet lungekræft

Inklusionskriterier:

• Dosis-eskaleringsdel:

  • Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af uhelbredelig NSCLC
  • Fortrinsret vil blive givet til patienter med NSCLC, som er blevet behandlet med erlotinib, og som enten har reageret initialt og derefter oplevet efterfølgende vækst i en eller flere tumoraflejringer, mens de fortsætter med erlotinib (erhvervet resistens), eller patienter, der er blevet behandlet med erlotinib og ikke kunne påvise enhver reaktion på det (iboende modstand)

• Ekspansionskohorte: Patienter skal opfylde hvert af følgende kriterier:

  • Histologisk eller cytologisk bekræftet ikke-småcellet lungekræft, der er uhelbredelig (stadie IV eller tilbagevendende)
  • Patienter må ikke have modtaget tidligere anti-EGFR-behandling
• Patienter på både dosiseskaleringsdelen af ​​undersøgelsen og i Expansion Cohort-delen skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som >= 10 mm med computertomografi (CT) scanning med snit på 2,5 eller 5 mm
• Patienter på begge dele af undersøgelsen skal have tumor modtagelig for kernebiopsi (eller incisions-, excisions- eller punch-biopsi) til forskningsformål; de samarbejdende interventionsradiologer vil træffe afgørelsen om, hvorvidt patienten har en tumor, der er modtagelig for biopsi, og hvorvidt patienten er medicinsk en passende kandidat til tumorbiopsi eller ej.
• Enhver tidligere anticancer systemisk terapi eller strålebehandling skal være afsluttet mindst 4 uger før påbegyndelse af behandlingen på denne undersøgelse; (Undtagelse: patienter kan komme ind inden for 2 uger efter strålebehandling, hvis strålebehandlingen var begrænset til femur under trochanter, humerus eller flere distale lemmerområder)

• Dosiseskaleringsdel:

  • Ubegrænset forudgående behandling er tilladt (herunder tidligere anti-EGFR-behandling), med undtagelse af, at patienter, der har modtaget tidligere behandling med en gamma-sekretasehæmmer, ikke er kvalificerede
  • Forudgående terapi er ikke påkrævet
  • NSCLC-patienter, der er blevet behandlet med erlotinib med tegn på erhvervet eller iboende resistens over for erlotinib, vil blive foretrukket.

• Udvidelseskohorte:

  • Patienter kan have modtaget et ubegrænset antal tidligere systemiske regimer for NSCLC (som adjuverende terapi, som terapi for lokalt fremskreden sygdom eller som terapi for fremskreden sygdom), forudsat at de ikke har modtaget tidligere anti-EGFR-behandling (lille molekyle eller antistof osv.) eller tidligere gamma-sekretasehæmmere
  • Forudgående terapi er ikke påkrævet
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 1 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukocytter >= 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader>= 100.000/mcL
• Hæmoglobin >= 9 g/dL
• Total bilirubin inden for normale institutionelle grænser
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3 X institutionel øvre normalgrænse
• Kreatinin =< 1,5 X institutionel øvre normalgrænse
• International normalized ratio (INR) =< 1,7 X øvre normalgrænse (ULN), og patienten må ikke have fået aspirin eller Coumadin, og patienten må ikke have fået aspirin eller Coumadin inden for den foregående uge eller en terapeutisk dosis af et heparinprodukt inden for de foregående 24 timer

• Kvinder i den fødedygtige alder skal bruge to former for prævention (dvs. barriereprævention og én anden præventionsmetode) fra mindst 2 uger før påbegyndelse af behandlingen i denne undersøgelse, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i mindst 2 måneder efter. -behandling; Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse og i 2 måneder efter deltagelse i undersøgelsen, skal patienten straks informere den behandlende læge.

  • Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest (med en følsomhed på mindst 25 mIU/ml) inden for 14 dage før den første dosis af RO4929097 og en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 24 timer før den første dosis af RO4929097; efter påbegyndelse af behandling med RO4929097, vil en graviditetstest (serum eller urin) blive givet hver 3. uge under undersøgelsen; en positiv urintest skal bekræftes ved en serumgraviditetstest; forud for udlevering af RO4929097, skal investigator eller udpeget person bekræfte og dokumentere patientens brug af to præventionsmetoder, datoer for negativ graviditetstest og bekræfte patientens forståelse af det teratogene potentiale af RO4929097
  • Patienter med en positiv graviditetstest, som sandsynligvis ikke er gravide, kan komme i betragtning til at deltage i dette forsøg, hvis de vurderes at være usandsynligt at være gravide af en fødselslæge eller gynækolog, og hvis undersøgelsens sponsor er indforstået med deres undersøgelsesbidrag

  • Kvindelige patienter i den fødedygtige alder defineres som patienter, der ikke falder ind under nogen af ​​de ovennævnte kategorier, og for hvem et af følgende gælder:

    • Patienter med regelmæssig menstruation
    • Patienter, efter menarche med amenoré, uregelmæssige cyklusser eller bruger en præventionsmetode, der udelukker abstinensblødning
    • Kvinder, der har haft tubal ligering

  • Kvindelige patienter kan anses for IKKE at være i den fødedygtige alder af følgende årsager:

    • Patienten har gennemgået total abdominal hysterektomi med bilateral salpingo-ooforektomi eller bilateral oophorektomi
    • Patienten er medicinsk bekræftet i overgangsalderen (ingen menstruation) i 24 på hinanden følgende måneder
• Mænd, der deltager i undersøgelsen, skal også bruge 2 præventionsmetoder, herunder 1 barrieremetode
• Amning bør afbrydes, hvis moderen behandles med RO4929097

• Patienter med asymptomatiske eller minimalt symptomatiske hjernemetastaser vil ikke være forpligtet til at gennemgå kraniel stråling, før de kommer i betragtning til dette forsøg, og er kvalificerede, forudsat at det ikke forventes, at de vil kræve noget af følgende i løbet af studiebehandlingen:

  • Kortikosteroider til kontrol af cerebralt ødem
  • Enzyminducerende antikonvulsiva
  • Strålebehandling, kirurgi eller anden lokal terapi for hjernemetastaser
• I stand til at sluge oral medicin

Ekskluderingskriterier:

• Patienter har muligvis ikke modtaget anden systemisk terapi eller strålebehandling for deres cancer inden for de foregående 4 uger forud for den planlagte første behandlingsdag i dette forsøg; (Undtagelse: patienter kan komme ind inden for 2 uger efter strålebehandling, hvis strålebehandlingen var begrænset til distale lemmer såsom lårbenet under trochanter, humerus eller flere distale lemmerområder; desuden kan patienter i dosiseskaleringsdelen, som tidligere har fået erlotinib, starte behandling i dette forsøg så tidligt som 1 uge efter at have stoppet tidligere erlotinib, forudsat at alle andre kriterier for studiestart er opfyldt)
• Patienter i ekspansionskohorten har muligvis ikke modtaget tidligere anti-EGFR-terapi (småmolekyle tyrosinkinasehæmmer [TKI] eller antistof); (Bemærk: dette i modsætning til dosiseskaleringsdelen af ​​undersøgelsen, hvor patienter med tidligere anti-EGFR-behandling vil være kvalificerede)
• Patienter får muligvis ikke andre undersøgelsesmidler
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som RO4929097, OSI-774 eller andre midler anvendt i undersøgelsen
• Patienter, der tager medicin med snævre terapeutiske indeks, der metaboliseres af cytochrom P450 (CYP450), inklusive warfarinnatrium (Coumadin®), er ikke kvalificerede
• Der bør udvises forsigtighed, når RO4929097 doseres samtidig med CYP3A4-substrater, inducere og/eller hæmmere; endvidere bør patienter, der samtidig tager medicin (andre end erlotinib), som er stærke inducere/hæmmere eller substrater for CYP3A4, skifte til alternativ medicin; hvis sådanne patienter ikke kan skiftes til alternativ medicin, vil de være ude af stand til at deltage i denne undersøgelse; hvis en patient tager en anden stærk CYP3A4-hæmmer/inducer end de 2 undersøgelseslægemidler, skal de skifte til et alternativt lægemiddel
• Patienter med malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der ville forstyrre intestinal absorption
• Diarré > grad 1 trods passende behandling
• Patienter, der vides at være serologisk positive for hepatitis A, B eller C, er ikke egnede
• Patienter med > grad 1 (efter almindelige terminologikriterier for bivirkninger [CTCAE] kriterier) hyponatriæmi eller hypocalcæmi (baseret på måling af ioniseret calcium) på trods af passende medicinsk behandling er udelukket fra denne undersøgelse, ligesom patienter med hypofosfatæmi (serumfosfat under den laveste normalgrænse for institutionen), hypomagnesæmi (serummagnesium under den nedre grænse for normal), hypokaliæmi eller hyperkaliæmi (serumkalium uden for normale grænser) på trods af passende medicinsk behandling
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, der kræver systemisk terapi (med antibiotika, antivirale eller antifungale midler), symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, angina i hvile, en historie med torsades de pointes, potentielt liv- truende hjertearytmier (patienter har lov til at have kronisk, stabil atrieflimren, for tidlige atrielle eller ventrikulære kontraktioner, sinustakykardi, forudsat at frekvensen kontrolleres til < 115 pr. minut, og sinusbradykardi, forudsat at frekvensen er > 50 pr. minut), myokardie infarkt inden for de foregående 3 måneder, eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse
• Human immundefekt virus (HIV)-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede
• Kardiovaskulær: baseline korrigeret QT-interval ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) > 450 msek (mand) eller QTcF > 470 msek (kvinde)
• Patienter, der har behov for lægemidler, der vides at forårsage Torsades de pointes og/eller forlængede korrigerede QT (QTc) intervaller, er udelukket; patienter, der har behov for lægemidler med en mulig, men ubevist sammenhæng med Torsades de pointes og/eller QTc-forlængelse, kan være berettigede, men vil kræve yderligere elektrokardiogramvurderinger, som skitseret
• Patienter, der ikke er kommet sig til < CTCAE grad 2 toksicitet relateret til tidligere behandling, er ikke kvalificerede til at deltage i denne undersøgelse