RO4929097 i chlorowodorek erlotynibu w leczeniu pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium IV lub nawracającym

Kryteria przyjęcia:

• Część zwiększająca dawkę:

  • Pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie nieuleczalnego NSCLC
  • Preferowani będą pacjenci z NSCLC, którzy byli leczeni erlotynibem i u których wystąpiła odpowiedź początkowa, a następnie nastąpił wzrost jednego lub więcej złogów guza podczas kontynuowania leczenia erlotynibem (oporność nabyta) lub pacjenci, którzy byli leczeni erlotynibem i nie wykazali jakakolwiek reakcja na to (rezystancja wewnętrzna)

• Kohorta rozszerzona: pacjenci muszą spełniać każde z następujących kryteriów:

  • Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie niedrobnokomórkowy rak płuca, który jest nieuleczalny (stadium IV lub nawracający)
  • Pacjenci nie mogli wcześniej otrzymywać terapii anty-EGFR
• Pacjenci zarówno w części badania, w której zwiększano dawkę, jak iw części kohorty rozszerzonej, muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica do zapisania) jako >= 10 mm z tomografia komputerowa (CT) z nacięciami 2,5 lub 5 mm
• Pacjenci w obu częściach badania muszą mieć guza nadającego się do biopsji gruboigłowej (lub biopsji nacinającej, wycinającej lub wykrawającej) do celów badawczych; współpracujący radiologowie interwencyjni ustalą, czy pacjent ma guza nadającego się do biopsji i czy pacjent jest medycznie odpowiednim kandydatem do biopsji guza
• Jakakolwiek wcześniejsza ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa lub radioterapia muszą być zakończone co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii w ramach tego badania; (Wyjątek: pacjenci mogą być przyjmowani w ciągu 2 tygodni od radioterapii, jeśli radioterapia była ograniczona do kości udowej poniżej krętarza, kości ramiennej lub bardziej dystalnych obszarów kończyny)

• Część zwiększająca dawkę:

  • Dozwolona jest nieograniczona wcześniejsza terapia (w tym wcześniejsza terapia anty-EGFR), z wyjątkiem pacjentów, którzy otrzymali wcześniej terapię inhibitorem gamma-sekretazy, nie kwalifikują się
  • Wcześniejsza terapia nie jest wymagana
  • Preferowani będą pacjenci z NSCLC, którzy byli leczeni erlotynibem i mają dowody nabytej lub wewnętrznej oporności na erlotynib

• Kohorta ekspansji:

  • Pacjenci mogli otrzymać wcześniej nieograniczoną liczbę systemowych schematów leczenia NSCLC (jako leczenie uzupełniające, jako leczenie miejscowo zaawansowanej choroby lub jako terapia zaawansowanej choroby), pod warunkiem, że nie otrzymywali wcześniej terapii anty-EGFR (małocząsteczkowej lub przeciwciała itp.) lub wcześniejsze inhibitory gamma-sekretazy
  • Wcześniejsza terapia nie jest wymagana
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 60%)
• Leukocyty >= 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Hemoglobina >= 9 g/dl
• Bilirubina całkowita w granicach normy instytucjonalnej
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) =< 3 x górna granica normy w placówce
• Kreatynina =< 1,5 X instytucjonalna górna granica normy
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) =< 1,7 x górna granica normy (GGN), a pacjent nie mógł otrzymywać kwasu acetylosalicylowego ani produktu Coumadin w ciągu poprzedniego tygodnia ani dawki terapeutycznej produktu heparyny w ciągu poprzednie 24 godziny

• Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować dwie formy antykoncepcji (tj. antykoncepcję mechaniczną i jedną inną metodę antykoncepcji) przez co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach tego badania, przez cały czas udziału w badaniu i przez co najmniej 2 miesiące po -leczenie; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu lub przez 2 miesiące po jego zakończeniu, pacjentka powinna niezwłocznie poinformować o tym lekarza prowadzącego

  • Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (o czułości co najmniej 25 mIU/ml) w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki leku RO4929097 oraz ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 24 godzin przed podaniem pierwszej dawki dawka RO4929097; po rozpoczęciu terapii RO4929097 test ciążowy (surowica lub mocz) będzie wykonywany co 3 tygodnie podczas badania; pozytywny wynik testu moczu musi być potwierdzony testem ciążowym z surowicy; przed wydaniem RO4929097 badacz lub osoba wyznaczona musi potwierdzić i udokumentować stosowanie przez pacjentkę dwóch metod antykoncepcji, daty negatywnego wyniku testu ciążowego oraz potwierdzić zrozumienie przez pacjentkę potencjału teratogennego RO4929097
  • Pacjentki z pozytywnym wynikiem testu ciążowego, u których prawdopodobieństwo zajścia w ciążę jest mało prawdopodobne, mogą zostać wzięte pod uwagę włączenie do tego badania, jeśli położnik lub ginekolog uzna, że ​​jest mało prawdopodobne, aby zaszły w ciążę, a sponsor badania zgadza się z ich udziałem w badaniu

  • Pacjentki w wieku rozrodczym to pacjentki, które nie należą do żadnej z powyższych kategorii i do których odnosi się którykolwiek z poniższych warunków:

    • Pacjentki z regularnymi miesiączkami
    • Pacjentki po menarche z brakiem miesiączki, nieregularnymi cyklami lub stosujące metodę antykoncepcji wykluczającą krwawienie z odstawienia
    • Kobiety, które miały podwiązanie jajowodów

  • Można uznać, że pacjentki NIE mogą zajść w ciążę z następujących powodów:

    • Pacjentka przeszła całkowitą histerektomię brzuszną z obustronnym wycięciem jajników lub obustronnym wycięciem jajników
    • Potwierdzono medycznie, że pacjentka przechodzi menopauzę (brak miesiączki) przez 24 kolejne miesiące
• Mężczyźni biorący udział w badaniu muszą również stosować 2 metody antykoncepcji, w tym 1 metodę mechaniczną
• Karmienie piersią należy przerwać, jeśli matka jest leczona RO4929097

• Pacjenci z bezobjawowymi lub z minimalnymi objawami przerzutami do mózgu nie będą musieli poddać się radioterapii czaszki przed włączeniem do tego badania i kwalifikują się pod warunkiem, że nie przewiduje się, że będą wymagać któregokolwiek z poniższych w trakcie leczenia w ramach badania:

  • Kortykosteroidy do kontroli obrzęku mózgu
  • Leki przeciwdrgawkowe indukujące enzymy
  • Radioterapia, operacja lub inna miejscowa terapia przerzutów do mózgu
• Potrafi połykać leki doustne

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci mogli nie otrzymywać innej terapii ogólnoustrojowej lub radioterapii z powodu swojego raka w ciągu ostatnich 4 tygodni przed planowanym pierwszym dniem terapii w tym badaniu; (Wyjątek: pacjenci mogą zostać włączeni w ciągu 2 tygodni od radioterapii, jeśli radioterapia była ograniczona do dystalnych kończyn, takich jak kość udowa poniżej krętarza, kość ramienna lub bardziej dystalne obszary kończyn; ponadto pacjenci w części dotyczącej zwiększania dawki, którzy otrzymywali wcześniej erlotynib, mogą rozpocząć terapii w tym badaniu już po 1 tygodniu od zaprzestania wcześniejszego leczenia erlotynibem, pod warunkiem spełnienia wszystkich innych kryteriów włączenia do badania)
• Pacjenci z rozszerzonej kohorty mogli nie otrzymywać wcześniejszej terapii anty-EGFR (małocząsteczkowy inhibitor kinazy tyrozynowej [TKI] lub przeciwciało); (Uwaga: w przeciwieństwie do części badania, w której zwiększa się dawkę, do której kwalifikują się pacjenci z wcześniejszą terapią anty-EGFR)
• Pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych innych środków badawczych
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do RO4929097, OSI-774 lub innych środków użytych w badaniu
• Pacjenci przyjmujący leki o wąskim indeksie terapeutycznym, które są metabolizowane przez cytochrom P450 (CYP450), w tym sól sodową warfaryny (Coumadin®), nie kwalifikują się
• Należy zachować ostrożność podczas podawania RO4929097 jednocześnie z substratami, induktorami i (lub) inhibitorami CYP3A4; ponadto pacjentom przyjmującym jednocześnie leki (inne niż erlotynib) będące silnymi induktorami/inhibitorami lub substratami CYP3A4 należy zmienić na leki alternatywne; jeśli tacy pacjenci nie mogą zostać przestawieni na leki alternatywne, nie będą kwalifikować się do udziału w tym badaniu; jeśli pacjent przyjmuje silny inhibitor/induktor CYP3A4 inny niż 2 badane leki, należy go zmienić na lek alternatywny
• Pacjenci z zespołem złego wchłaniania lub innymi stanami, które mogą zakłócać wchłanianie jelitowe
• Biegunka > 1. stopnia pomimo odpowiedniego leczenia
• Pacjenci, o których wiadomo, że są serologicznie dodatni w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu A, B lub C, nie kwalifikują się
• Pacjenci z hiponatremią lub hipokalcemią stopnia > 1. (według kryteriów Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]) pomimo odpowiedniego postępowania medycznego są wykluczeni z tego badania, podobnie jak pacjenci z hipofosfatemią (stężenie fosforanów w surowicy poniżej dolnej granicy normy). granica normy dla danej instytucji), hipomagnezemia (stężenie magnezu w surowicy poniżej dolnej granicy normy), hipokaliemia lub hiperkaliemia (stężenie potasu w surowicy poza normą) pomimo odpowiedniego postępowania medycznego
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwające lub czynne zakażenie wymagające leczenia ogólnoustrojowego (antybiotykami, lekami przeciwwirusowymi lub przeciwgrzybiczymi), objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, dusznica bolesna w spoczynku, torsades de pointes w wywiadzie, potencjalnie zagrażające życiu zagrażające zaburzenia rytmu serca (u pacjentów dopuszcza się przewlekłe, stabilne migotanie przedsionków, przedwczesne skurcze przedsionkowe lub komorowe, tachykardię zatokową, pod warunkiem, że częstość jest kontrolowana na poziomie < 115 na minutę, oraz bradykardię zatokową, jeśli częstość jest > 50 na minutę), zawał mięśnia sercowego zawał w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania
• Pacjenci zarażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) w trakcie skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się
• Układ sercowo-naczyniowy: odstęp QT skorygowany względem wartości początkowej przy użyciu wzoru Fridericia (QTcF) > 450 ms (mężczyźni) lub QTcF > 470 ms (kobiety)
• Pacjenci wymagający leków, o których wiadomo, że powodują torsades de pointes i/lub wydłużenie skorygowanego odstępu QT (QTc), są wykluczeni; pacjenci wymagający leków o możliwym, ale nieudowodnionym związku z torsades de pointes i/lub wydłużeniem odstępu QTc mogą się kwalifikować, ale będą wymagać dodatkowych ocen elektrokardiogramu, jak wskazano
• Pacjenci, którzy nie wrócili do poziomu toksyczności < CTCAE stopnia 2 związanego z wcześniejszą terapią, nie kwalifikują się do udziału w tym badaniu