RO4929097 ed Erlotinib cloridrato nel trattamento di pazienti con stadio IV o carcinoma polmonare non a piccole cellule ricorrente

Criterio di inclusione:

• Porzione di aumento della dose:

  • I pazienti devono avere una diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di NSCLC incurabile
  • Verrà data la preferenza ai pazienti con NSCLC che sono stati trattati con erlotinib e che hanno risposto inizialmente e poi hanno manifestato la successiva crescita in uno o più depositi tumorali continuando con erlotinib (resistenza acquisita) o ai pazienti che sono stati trattati con erlotinib e non hanno dimostrato qualsiasi risposta ad essa (resistenza intrinseca)

• Coorte di espansione: i pazienti devono soddisfare ciascuno dei seguenti criteri:

  • Carcinoma polmonare non a piccole cellule confermato istologicamente o citologicamente che è incurabile (stadio IV o ricorrente)
  • I pazienti non devono aver ricevuto una precedente terapia anti-EGFR
• I pazienti sia nella parte dello studio con aumento della dose che nella parte della coorte di espansione devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come >= 10 mm con scansione di tomografia computerizzata (TC) con tagli a 2,5 o 5 mm
• I pazienti in entrambe le parti dello studio devono avere un tumore suscettibile di biopsia del nucleo (o biopsia incisionale, escissionale o punch) per scopi di ricerca; i radiologi interventisti che collaborano determineranno se il paziente ha o meno un tumore suscettibile di biopsia e se il paziente è o meno dal punto di vista medico un candidato appropriato per la biopsia del tumore
• Qualsiasi precedente terapia sistemica antitumorale o radioterapia deve essere stata completata almeno 4 settimane prima dell'inizio della terapia in questo studio; (Eccezione: i pazienti possono essere inseriti entro 2 settimane dalla radioterapia se la radioterapia è stata limitata al femore sotto il trocantere, l'omero o le aree più distali dell'arto)

• Porzione di escalation della dose:

  • È consentita una precedente terapia illimitata (inclusa una precedente terapia anti-EGFR), con l'eccezione che i pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con un inibitore della gamma-secretasi non sono idonei
  • Non è richiesta una precedente terapia
  • Sarà data la preferenza ai pazienti con NSCLC che sono stati trattati con erlotinib con evidenza di resistenza acquisita o intrinseca a erlotinib

• Coorte di espansione:

  • I pazienti possono aver ricevuto un numero illimitato di precedenti regimi sistemici per NSCLC (come terapia adiuvante, come terapia per malattia localmente avanzata o come terapia per malattia avanzata) a condizione che non abbiano ricevuto una precedente terapia anti-EGFR (piccola molecola o anticorpo, ecc.) o precedenti inibitori della gamma-secretasi
  • Non è richiesta una precedente terapia
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 60%)
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine>= 100.000/mcL
• Emoglobina >= 9 g/dL
• Bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 3 X limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina = < 1,5 X limite superiore istituzionale del normale
• Rapporto normalizzato internazionale (INR) = < 1,7 X limite superiore della norma (ULN) e il paziente non deve aver ricevuto aspirina o Coumadin e il paziente non deve aver ricevuto aspirina o Coumadin nella settimana precedente o una dose terapeutica di un prodotto a base di eparina entro le 24 ore precedenti

• Le donne in età fertile devono utilizzare due forme di contraccezione (ovvero contraccezione di barriera e un altro metodo contraccettivo) da almeno 2 settimane prima dell'inizio della terapia in questo studio, per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 2 mesi dopo -trattamento; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio e per 2 mesi dopo la partecipazione allo studio, la paziente deve informare immediatamente il medico curante

  • Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo (con una sensibilità di almeno 25 mIU/mL) entro 14 giorni prima della prima dose di RO4929097 e un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 24 ore prima della prima dose di RO4929097; dopo l'inizio della terapia con RO4929097, durante lo studio verrà somministrato un test di gravidanza (siero o urina) ogni 3 settimane; un test delle urine positivo deve essere confermato da un test di gravidanza su siero; prima di dispensare RO4929097, lo sperimentatore o l'incaricato deve confermare e documentare l'uso da parte della paziente di due metodi contraccettivi, le date del test di gravidanza negativo e confermare la comprensione da parte della paziente del potenziale teratogeno di RO4929097
  • Le pazienti con un test di gravidanza positivo per le quali è improbabile una gravidanza possono essere prese in considerazione per l'ingresso in questo studio se un ostetrico o un ginecologo ritiene improbabile che siano in gravidanza e se lo sponsor dello studio è d'accordo con il loro ingresso nello studio

  • Le pazienti di sesso femminile in età fertile sono definite come pazienti che non rientrano in nessuna delle categorie sopra elencate e alle quali si applica una delle seguenti condizioni:

    • Pazienti con mestruazioni regolari
    • Pazienti, dopo il menarca con amenorrea, cicli irregolari o che utilizzano un metodo contraccettivo che precluda l'emorragia da sospensione
    • Donne che hanno avuto la legatura delle tube

  • Le pazienti di sesso femminile possono essere considerate NON potenzialmente fertili per i seguenti motivi:

    • La paziente è stata sottoposta a isterectomia addominale totale con salpingooforectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale
    • La paziente è clinicamente confermata in menopausa (nessun ciclo mestruale) da 24 mesi consecutivi
• Gli uomini che partecipano allo studio devono anche utilizzare 2 metodi di contraccezione incluso 1 metodo di barriera
• L'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con RO4929097

• I pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche o minimamente sintomatiche non dovranno sottoporsi a radiazioni craniche prima di essere presi in considerazione per questo studio e sono ammissibili a condizione che non si preveda che richiederanno uno dei seguenti nel corso del trattamento in studio:

  • Corticosteroidi per il controllo dell'edema cerebrale
  • Anticonvulsivanti induttori enzimatici
  • Radioterapia, chirurgia o altra terapia locale per le metastasi cerebrali
• In grado di ingoiare farmaci per via orale

Criteri di esclusione:

• I pazienti potrebbero non aver ricevuto altra terapia sistemica o radioterapia per il cancro nelle 4 settimane precedenti il ​​primo giorno di terapia pianificato in questo studio; (Eccezione: i pazienti possono essere inseriti entro 2 settimane dalla radioterapia se la radioterapia è stata limitata agli arti distali come il femore sotto il trocantere, l'omero o le aree più distali degli arti; inoltre, i pazienti nella fase di aumento della dose che hanno precedentemente ricevuto erlotinib possono iniziare terapia in questo studio già 1 settimana dopo l'interruzione precedente di erlotinib, a condizione che tutti gli altri criteri di ammissione allo studio siano soddisfatti)
• I pazienti nella coorte di espansione potrebbero non aver ricevuto una precedente terapia anti-EGFR (inibitore della tirosin-chinasi a piccole molecole [TKI] o anticorpi); (Nota: questo in contrasto con la parte di aumento della dose dello studio in cui i pazienti con precedente terapia anti-EGFR saranno idonei)
• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a RO4929097, OSI-774 o altri agenti utilizzati nello studio
• I pazienti che assumono farmaci con indici terapeutici ristretti metabolizzati dal citocromo P450 (CYP450), incluso il warfarin sodico (Coumadin®) non sono idonei
• Si deve usare cautela quando si somministra RO4929097 in concomitanza con substrati, induttori e/o inibitori del CYP3A4; inoltre, i pazienti che assumono farmaci concomitanti (diversi da erlotinib) che sono forti induttori/inibitori o substrati del CYP3A4 devono passare a farmaci alternativi; se tali pazienti non possono essere trasferiti a farmaci alternativi, non saranno idonei a partecipare a questo studio; se un paziente sta assumendo un forte inibitore/induttore del CYP3A4 diverso dai 2 farmaci in studio, deve passare a un farmaco alternativo
• Pazienti con sindrome da malassorbimento o altra condizione che potrebbe interferire con l'assorbimento intestinale
• Diarrea > grado 1 nonostante la terapia appropriata
• I pazienti che sono noti per essere sierologicamente positivi per l'epatite A, B o C non sono idonei
• I pazienti con iponatriemia o ipocalcemia di grado > 1 (secondo i criteri Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]) nonostante un'appropriata gestione medica sono esclusi da questo studio, così come i pazienti con ipofosfatemia (fosfato sierico al di sotto del limite di normalità per l'istituzione), ipomagnesiemia (magnesio sierico al di sotto del limite inferiore della norma), ipokaliemia o iperkaliemia (potassio sierico al di fuori dei limiti normali) nonostante un'appropriata gestione medica
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive che richiedono una terapia sistemica (con antibiotici, agenti antivirali o antimicotici), insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, angina a riposo, una storia di torsioni di punta, potenzialmente vita- aritmie cardiache minacciose (ai pazienti è consentito avere fibrillazione atriale cronica e stabile, contrazioni atriali o ventricolari premature, tachicardia sinusale, a condizione che la frequenza sia controllata a < 115 al minuto, e bradicardia sinusale, a condizione che la frequenza sia > 50 al minuto), infarto nei 3 mesi precedenti o malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei
• Cardiovascolare: intervallo QT corretto al basale utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) > 450 msec (maschi) o QTcF > 470 msec (femmine)
• Sono esclusi i pazienti che richiedono farmaci noti per causare torsioni di punta e/o intervalli QT corretti prolungati (QTc); i pazienti che necessitano di farmaci con una possibile ma non dimostrata associazione con torsioni di punta e/o prolungamento dell'intervallo QTc possono essere idonei, ma richiederanno ulteriori valutazioni dell'elettrocardiogramma, come indicato
• I pazienti che non sono guariti da tossicità <CTCAE di grado 2 correlate alla terapia precedente non sono idonei a partecipare a questo studio