RO4929097 en erlotinibhydrochloride bij de behandeling van patiënten met stadium IV of recidiverende niet-kleincellige longkanker

Inclusiecriteria:

• Dosis-escalatie gedeelte:

  • Patiënten moeten een histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van ongeneeslijke NSCLC hebben
  • De voorkeur zal worden gegeven aan patiënten met NSCLC die zijn behandeld met erlotinib en ofwel aanvankelijk hebben gereageerd en vervolgens groei hebben doorgemaakt in een of meer tumorafzettingen terwijl ze doorgingen met erlotinib (verworven resistentie) of patiënten die zijn behandeld met erlotinib en geen aantoonbare elke reactie erop (intrinsieke weerstand)

• Uitbreidingscohort: patiënten moeten aan elk van de volgende criteria voldoen:

  • Histologisch of cytologisch bevestigde niet-kleincellige longkanker die ongeneeslijk is (stadium IV of recidiverend)
  • Patiënten mogen niet eerder anti-EGFR-therapie hebben gekregen
• Patiënten in zowel het dosisescalatiegedeelte van het onderzoek als in het uitbreidingscohortgedeelte moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter moet worden geregistreerd) als >= 10 mm met computertomografie (CT) scan met insnijdingen op 2,5 of 5 mm
• Patiënten in beide delen van het onderzoek moeten een tumor hebben die vatbaar is voor kernbiopsie (of voor incisie-, excisie- of ponsbiopsie) voor onderzoeksdoeleinden; de samenwerkende interventionele radiologen zullen bepalen of de patiënt al dan niet een tumor heeft die vatbaar is voor biopsie en of de patiënt al dan niet medisch gezien een geschikte kandidaat is voor tumorbiopsie
• Elke eerdere systemische antikankertherapie of radiotherapie moet ten minste 4 weken voorafgaand aan de start van de therapie in dit onderzoek zijn voltooid; (Uitzondering: patiënten mogen binnen 2 weken na radiotherapie worden opgenomen als de radiotherapie beperkt was tot het dijbeen onder de trochanter, opperarmbeen of meer distale ledematen)

• Dosisescalatiegedeelte:

  • Onbeperkte eerdere therapie is toegestaan ​​(inclusief eerdere anti-EGFR-therapie), met de uitzondering dat patiënten die eerder zijn behandeld met een gammasecretaseremmer niet in aanmerking komen
  • Voorafgaande therapie is niet vereist
  • De voorkeur gaat uit naar NSCLC-patiënten die zijn behandeld met erlotinib met bewijs van verworven of intrinsieke resistentie tegen erlotinib

• Uitbreiding cohort:

  • Patiënten kunnen een onbeperkt aantal eerdere systemische regimes voor NSCLC hebben gekregen (als adjuvante therapie, als therapie voor lokaal gevorderde ziekte of als therapie voor gevorderde ziekte), op voorwaarde dat ze niet eerder anti-EGFR-therapie hebben gekregen (klein molecuul of antilichaam, enz.) of eerdere gamma-secretaseremmers
  • Voorafgaande therapie is niet vereist
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 1 (Karnofsky >= 60%)
• Leukocyten >= 3.000/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes>= 100.000/mcL
• Hemoglobine >= 9 g/dL
• Totaal bilirubine binnen normale institutionele grenzen
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3 X institutionele bovengrens van normaal
• Creatinine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal
• International Normalised Ratio (INR) =< 1,7 x bovengrens van normaal (ULN) en de patiënt mag geen aspirine of coumadin hebben gekregen en de patiënt mag de afgelopen week geen aspirine of coumadin hebben gekregen of een therapeutische dosis van een heparineproduct binnen de afgelopen 24 uur

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten twee vormen van anticonceptie gebruiken (d.w.z. barrière-anticonceptie en één andere anticonceptiemethode) vanaf ten minste 2 weken voorafgaand aan de start van de therapie voor dit onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 2 maanden na -behandeling; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt en gedurende 2 maanden na deelname aan het onderzoek, dient de patiënt de behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen

  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben (met een gevoeligheid van ten minste 25 mIU/ml) binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis RO4929097 en een negatieve serum- of urinezwangerschapstest binnen 24 uur voorafgaand aan de eerste dosis RO4929097. dosis RO4929097; na het starten van de behandeling met RO4929097 zal tijdens de studie om de 3 weken een zwangerschapstest (serum of urine) worden toegediend; een positieve urinetest moet worden bevestigd door een serumzwangerschapstest; voordat RO4929097 wordt verstrekt, moet de onderzoeker of aangewezen persoon bevestigen en documenteren dat de patiënt twee anticonceptiemethoden heeft gebruikt, de datums waarop de zwangerschapstest negatief was, en bevestigen dat de patiënt het teratogene potentieel van RO4929097 begrijpt
  • Patiënten met een positieve zwangerschapstest van wie het onwaarschijnlijk is dat ze zwanger zijn, kunnen in aanmerking komen voor deelname aan dit onderzoek als het onwaarschijnlijk is dat ze zwanger zijn door een verloskundige of gynaecoloog en als de onderzoekssponsor instemt met hun deelname aan het onderzoek

  • Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd worden gedefinieerd als patiënten die niet in een van de bovenstaande categorieën vallen en op wie een van de volgende punten van toepassing is:

    • Patiënten met regelmatige menstruatie
    • Patiënten na de menarche met amenorroe, onregelmatige cycli of een anticonceptiemethode gebruiken die onttrekkingsbloeding voorkomt
    • Vrouwen die tubaligatie hebben gehad

  • Vrouwelijke patiënten kunnen om de volgende redenen worden beschouwd als NIET in de vruchtbare leeftijd:

    • De patiënt heeft een totale abdominale hysterectomie ondergaan met bilaterale salpingo-ovariëctomie of bilaterale ovariëctomie
    • Er is medisch bevestigd dat de patiënt gedurende 24 opeenvolgende maanden in de menopauze is (geen menstruatie).
• Mannen die aan het onderzoek deelnemen, moeten ook 2 anticonceptiemethoden gebruiken, waaronder 1 barrièremethode
• Borstvoeding moet worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met RO4929097

• Patiënten met asymptomatische of minimaal symptomatische hersenmetastasen hoeven geen schedelbestraling te ondergaan voordat ze in aanmerking komen voor deze studie, en komen in aanmerking op voorwaarde dat niet wordt verwacht dat ze tijdens de studiebehandeling een van de volgende zaken nodig zullen hebben:

  • Corticosteroïden voor controle van hersenoedeem
  • Enzym-inducerende anticonvulsiva
  • Radiotherapie, operatie of andere lokale therapie voor de hersenmetastasen
• Orale medicijnen kunnen slikken

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten hebben mogelijk geen andere systemische therapie of radiotherapie voor hun kanker gekregen in de voorafgaande 4 weken voorafgaand aan de geplande eerste dag van de behandeling in dit onderzoek; (Uitzondering: patiënten mogen binnen 2 weken na radiotherapie worden opgenomen als de radiotherapie beperkt was tot distale ledematen zoals het dijbeen onder de trochanter, humerus of meer distale ledematen; daarnaast mogen patiënten in het dosisescalatiegedeelte die eerder erlotinib hebben gekregen therapie in dit onderzoek al 1 week na het stoppen met eerder erlotinib, op voorwaarde dat aan alle andere toelatingscriteria voor het onderzoek wordt voldaan)
• Patiënten in het uitbreidingscohort hebben mogelijk niet eerder een anti-EGFR-therapie gekregen (kleine molecule tyrosinekinaseremmer [TKI] of antilichaam); (Opmerking: dit in tegenstelling tot het dosisescalatiegedeelte van de studie waarin patiënten met eerdere anti-EGFR-therapie in aanmerking komen)
• Het is mogelijk dat patiënten geen andere onderzoeksagentia krijgen
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als RO4929097, OSI-774 of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt
• Patiënten die medicijnen gebruiken met een smalle therapeutische index die worden gemetaboliseerd door cytochroom P450 (CYP450), waaronder warfarine-natrium (Coumadin®), komen niet in aanmerking
• Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige dosering van RO4929097 met CYP3A4-substraten, -inductoren en/of -remmers; bovendien moeten patiënten die gelijktijdig medicijnen gebruiken (anders dan erlotinib) die sterke inductoren/remmers of substraten van CYP3A4 zijn, worden overgezet op alternatieve medicijnen; als dergelijke patiënten niet kunnen worden overgezet op alternatieve medicijnen, komen ze niet in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek; als een patiënt een andere sterke CYP3A4-remmer/inductor gebruikt dan de 2 onderzoeksgeneesmiddelen, moeten ze worden overgezet op een alternatief geneesmiddel
• Patiënten met het malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die de intestinale absorptie zou verstoren
• Diarree > graad 1 ondanks passende therapie
• Patiënten waarvan bekend is dat ze serologisch positief zijn voor hepatitis A, B of C komen niet in aanmerking
• Patiënten met> graad 1 (volgens Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]-criteria) hyponatriëmie of hypocalciëmie (gebaseerd op meting van geïoniseerd calcium) ondanks passend medisch beheer zijn uitgesloten van deze studie, evenals patiënten met hypofosfatemie (serumfosfaat onder de onderste grens van normaal voor de instelling), hypomagnesiëmie (serummagnesium onder de ondergrens van normaal), hypokaliëmie of hyperkaliëmie (serumkalium buiten normale limieten) ondanks passend medisch beheer
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie die systemische therapie vereist (met antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen), symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, angina pectoris in rust, een voorgeschiedenis van torsades de pointes, mogelijk levensbedreigende dreigende hartritmestoornissen (patiënten mogen chronische, stabiele atriale fibrillatie, premature atriale of ventriculaire contracties, sinustachycardie hebben, op voorwaarde dat de frequentie wordt gecontroleerd op < 115 per minuut, en sinusbradycardie, op voorwaarde dat de frequentie > 50 per minuut is), myocardiale infarct in de afgelopen 3 maanden, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten op antiretrovirale combinatietherapie komen niet in aanmerking
• Cardiovasculair: baseline gecorrigeerd QT-interval met behulp van de formule van Fridericia (QTcF) > 450 msec (mannelijk) of QTcF > 470 msec (vrouwelijk)
• Patiënten die geneesmiddelen nodig hebben waarvan bekend is dat ze torsades de pointes en/of verlengde gecorrigeerde QT (QTc)-intervallen veroorzaken, zijn uitgesloten; patiënten die medicijnen nodig hebben met een mogelijke maar onbewezen associatie met torsades de pointes en/of QTc-verlenging komen mogelijk in aanmerking, maar zullen aanvullende elektrocardiogrambeoordelingen nodig hebben, zoals beschreven
• Patiënten die niet hersteld zijn tot < CTCAE graad 2 toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie komen niet in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek