Studie panobinostatu (LBH589) u pacientů se srpkovitou anémií (LBH589)

Kritéria pro zařazení

1. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku ≥ 18 let
2. Potvrzená diagnóza homozygotní SS nebo S-β0Talasémie
3. Intolerance k léčbě hydroxyureou, odmítnutí terapie hydroxyureou nebo selhání odpovědi (refrakternost) na léčbu hydroxyureou, ať už klinicky nebo hematologicky.

4. Klinicky významná srpkovitá anémie definovaná:

   1. Nejméně dvě hospitalizace za posledních dvanáct měsíců pro jakoukoli komplikaci srpkovité anémie; nebo
   2. Nejméně tři bolestivé krize za posledních dvanáct měsíců, které trvají čtyři nebo více hodin a vyžadují návštěvu zdravotnického zařízení za účelem léčby perorálními nebo parenterálními narkotiky; nebo
   3. Anamnéza opakujících se bércových vředů; nebo
   4. Anamnéza akutního hrudního syndromu za posledních pět let; nebo
   5. Anamnéza priapismu vyžadujícího lékařskou intervenci během posledních dvou let; nebo
   6. Cévní mozková příhoda v anamnéze (ale v současné době v režimu chronické krevní transfuze).
5. Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas získaný před účastí ve studii a všemi souvisejícími prováděnými postupy.
6. Klinicky euthyroidní. Poznámka: Pacienti mohou dostávat doplňky hormonů štítné žlázy k léčbě základní hypotyreózy.

Kritéria vyloučení

1. Použití látek, které mohou indukovat Hb F do 60 dnů ode dne 1 (tj. hydroxymočovina, butyráty, decitabin, 5-azacytidin, IMiDs® nebo erytropoetin). Předchozí použití HDACi, včetně panobinostatu, není vylučovacím kritériem, pokud je přerušeno po > 60 dnech.
2. Pacienti, kteří měli v posledních 2 týdnech vazookluzivní krizi, která vyžadovala léčbu parenterální medikací.
3. Porucha funkce GI nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci panobinostatu (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nevolnost, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva)
4. Pacienti na chronickém transfuzním režimu nebo jakýkoli pacient, který má Hb A % > 20 % z nedávné transfuze

5. Jakákoli z následujících laboratorních abnormalit vyplývajících ze screeningové návštěvy:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1,5 x 109/l
   • Hemoglobin < 6 g/dl
   • Trombocyty < 100x 109/L
   • Sérový kreatinin > 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
   • AST a ALT > 2,5 x ULN
   • Celkový bilirubin v séru > 10 mg/dl
   • Přímý bilirubin v séru > 1 mg/dl
   • Albumin <3,0 g/dl
   • Sérový draslík < Dolní hranice normálu (LLN)
   • Celkový sérový vápník [upravený na sérový albumin] nebo ionizovaný vápník <LLN
   • Sérový hořčík < LLN
   • Sérový fosfor < LLN

6. Známá porucha srdeční funkce nebo klinicky významná srdeční onemocnění, včetně některého z následujících:

   • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < spodní hranice ústavní normy, jak je stanoveno screeningovým echokardiogramem
   • Dokončete blok levého svazku
   • Povinné používání kardiostimulátoru
   • Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu
   • Anamnéza nebo přítomnost komorové tachyarytmie
   • Přítomnost nestabilní fibrilace síní (komorová odpověď > 100 bpm). Pacienti se stabilní fibrilací síní jsou vhodní za předpokladu, že nesplňují žádné z dalších kritérií vyloučení srdce.
   • Klinicky významná klidová bradykardie (< 50 tepů/min)
   • QTc > 470 ms na screeningovém EKG
   • Blok pravého raménka + levý přední hemiblok (bifasikulární blok)
   • Angina pectoris 3 měsíce před zahájením studie
   • Akutní IM 3 měsíce před zahájením studie
   • Jiné klinicky významné srdeční onemocnění (např. CHF, nekontrolovaná hypertenze, labilní hypertenze v anamnéze nebo špatná kompliance s antihypertenzním režimem v anamnéze)
7. Jiné souběžné závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy (např. nekontrolovaný diabetes, aktivní nebo nekontrolovaná infekce, chronická obstrukční nebo chronická restriktivní plicní nemoc), které by mohly způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika nebo ohrozit dodržování protokolu
8. Pacienti, kteří v současné době dostávají léčbu kterýmkoli studovaným lékem nebo užívali jakékoli studované léky během posledních 60 dnů.
9. Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok 2 týdny před zahájením studie s lékem nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie.
10. Ženy ve fertilním věku (WCBP), které jsou těhotné nebo kojící nebo které nesouhlasí s používáním dvou metod antikoncepce, včetně bariérové ​​metody, pokud jsou sexuálně aktivní. WCBP, definované jako sexuálně zralé ženy, které nepodstoupily hysterektomii nebo které nebyly přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. které měly menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících), musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu a negativním těhotenském testu z moči do 72 hodin před zahájením studijní léčby. Kromě toho musí všichni sexuálně aktivní WCBP souhlasit s používáním dvojité metody antikoncepce (perorální, injekční nebo implantabilní hormonální antikoncepce; podvázání vejcovodů; nitroděložní tělísko; bariérová antikoncepce se spermicidem; nebo partner s vazektomií) během studie a 3 měsíce po jejím ukončení. konec léčby. Jednou z těchto metod antikoncepce musí být bariérová metoda.
11. Pacienti mužského pohlaví, jejichž sexuální partnerky jsou WCBP, nepoužívají dvojitou metodu antikoncepce během léčby a 3 měsíce po jejím ukončení. Muži musí souhlasit s používáním kondomu během jakéhokoli sexuálního kontaktu s WCBP během léčby studovaným lékem, během přerušení dávkování a po dobu 3 měsíců po ukončení léčby.
12. Známá diagnóza infekce HIV, hepatitida B; nebo akutní/chronická, aktivní hepatitida C
13. Pacienti s předchozím maligním onemocněním v posledních 5 letech (s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu nebo in situ rakoviny děložního čípku)
14. Pacienti s jakoukoli významnou anamnézou nedodržování lékařských režimů nebo neochotní nebo neschopní dodržovat pokyny, které mu/jí dal personál studie.
15. Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni určitými zakázanými léky a před zařazením do studie nemohou tuto léčbu přerušit ani přejít na jinou léčbu.