Studie van Panobinostat (LBH589) bij patiënten met sikkelcelziekte (LBH589)

Inclusiecriteria

1. Mannelijke of vrouwelijke patiënten van ≥ 18 jaar
2. Bevestigde diagnose van homozygote SS of S-β0Thalassemie
3. Intolerantie voor hydroxyurea-therapie, weigering van hydroxyurea-therapie of niet reageren (refractair) op hydroxyurea-therapie, zowel klinisch als hematologisch.

4. Klinisch significante sikkelcelziekte zoals gedefinieerd door:

   1. Ten minste twee ziekenhuisopnames in de afgelopen twaalf maanden voor een complicatie van sikkelcelziekte; of
   2. Ten minste drie pijncrises in de afgelopen twaalf maanden die vier of meer uur duren en een bezoek aan een medische instelling vereisen voor behandeling met orale of parenterale verdovende middelen; of
   3. Geschiedenis van terugkerende beenulcera; of
   4. Geschiedenis van acuut borstsyndroom in de afgelopen vijf jaar; of
   5. Geschiedenis van priapisme waarvoor medische tussenkomst nodig was in de afgelopen twee jaar; of
   6. Geschiedenis van een beroerte (maar momenteel geen chronisch bloedtransfusieregime).
5. Mogelijkheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven die is verkregen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en eventuele gerelateerde procedures die worden uitgevoerd.
6. Klinisch euthyroïde. Opmerking: Patiënten mogen schildklierhormoonsupplementen krijgen om onderliggende hypothyreoïdie te behandelen.

Uitsluitingscriteria

1. Gebruik van middelen die HbF kunnen induceren binnen 60 dagen na dag 1 (d.w.z. hydroxyureum, butyraat, decitabine, 5-azacytidine, IMiDs® of erytropoëtine). Eerder gebruik van HDACi, inclusief panobinostat, is geen uitsluitingscriterium als het langer dan 60 dagen wordt gestaakt.
2. Patiënten die in de afgelopen 2 weken een vaso-occlusieve crisis hebben gehad waarvoor behandeling met parenterale medicatie nodig was.
3. Aantasting van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van panobinostat aanzienlijk kan veranderen (bijv. ulceratieve aandoeningen, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm)
4. Patiënten met een chronisch transfusieregime, of elke patiënt met een Hb A% > 20% na een recente transfusie

5. Een van de volgende laboratoriumafwijkingen afgeleid van het screeningbezoek:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) < 1,5 x 109/L
   • Hemoglobine < 6 g/dl
   • Bloedplaatjes < 100x 109/L
   • Serumcreatinine >1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
   • AST en ALT > 2,5 x ULN
   • Serum totaal bilirubine > 10 mg/dL
   • Serum direct bilirubine > 1 mg/dL
   • Albumine <3,0 g/dl
   • Serumkalium < Ondergrens van normaal (LLN)
   • Totaal serumcalcium [gecorrigeerd voor serumalbumine] of geïoniseerd calcium <LLN
   • Serummagnesium < LLN
   • Serumfosfor < LLN

6. Bekende verminderde hartfunctie of klinisch significante hartaandoeningen, waaronder een van de volgende:

   • Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < ondergrens van de institutionele normaal zoals bepaald door screening-echocardiogram
   • Compleet linker bundeltakblok
   • Verplicht gebruik van een pacemaker
   • Congenitaal lang QT-syndroom
   • Geschiedenis of aanwezigheid van ventriculaire tachyaritmie
   • Aanwezigheid van onstabiel atriumfibrilleren (ventriculaire respons > 100 bpm). Patiënten met stabiel boezemfibrilleren komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze niet voldoen aan een van de andere cardiale uitsluitingscriteria.
   • Klinisch significante bradycardie in rust (< 50 spm)
   • QTc > 470 msec op screening-ECG
   • Rechter bundeltakblok + linker anterieure hemiblok (bifasiculair blok)
   • Angina pectoris 3 maanden voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel
   • Acuut MI 3 maanden voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel
   • Andere klinisch significante hartaandoeningen (bijv. CHF, ongecontroleerde hypertensie, voorgeschiedenis van labiele hypertensie of voorgeschiedenis van slechte naleving van een antihypertensivum)
7. Andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen (bijv. ongecontroleerde diabetes, actieve of ongecontroleerde infectie, chronische obstructieve of chronische restrictieve longziekte) die onaanvaardbare veiligheidsrisico's kunnen veroorzaken of naleving van het protocol in gevaar kunnen brengen
8. Patiënten die momenteel worden behandeld met een studiegeneesmiddel of die in de afgelopen 60 dagen een studiemedicatie hebben gebruikt.
9. Patiënten die 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel een grote operatie hebben ondergaan of die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van een dergelijke therapie.
10. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WCBP) die zwanger zijn of borstvoeding geven of die niet akkoord gaan met het gebruik van twee anticonceptiemethoden, waaronder een barrièremethode, als ze seksueel actief zijn. WCBP, gedefinieerd als geslachtsrijpe vrouwen die geen hysterectomie hebben ondergaan of die gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal zijn geweest (d.w.z. die in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden op enig moment ongesteld zijn geweest), moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij screening en negatieve urine-zwangerschapstest binnen 72 uur voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Bovendien moeten alle seksueel actieve WCBP instemmen met het gebruik van dubbele anticonceptiemethode (oraal, injecteerbaar of implanteerbaar hormonaal anticonceptiemiddel; afbinden van de eileiders; spiraaltje; barrière-anticonceptiemiddel met zaaddodend middel; of gesteriliseerde partner) tijdens het onderzoek en 3 maanden na de einde van de behandeling. Een van deze anticonceptiemethoden moet een barrièremethode zijn.
11. Mannelijke patiënten van wie de seksuele partner WCBP is, gebruiken geen dubbele anticonceptiemethode tijdens en 3 maanden na het einde van de behandeling. Mannen moeten ermee instemmen een condoom te gebruiken tijdens elk seksueel contact met WCBP tijdens de behandeling met het studiegeneesmiddel, tijdens dosisonderbrekingen en gedurende 3 maanden na het einde van de behandeling.
12. Bekende diagnose van HIV-infectie, Hepatitis B; of acute/chronische, actieve hepatitis C
13. Patiënten met een eerdere maligniteit in de afgelopen 5 jaar (behalve basaal- of plaveiselcelcarcinoom, of in situ kanker van de baarmoederhals)
14. Patiënten met een significante voorgeschiedenis van niet-naleving van medische regimes of die niet bereid of niet in staat zijn om te voldoen aan de instructies die hem/haar door het onderzoekspersoneel zijn gegeven.
15. Patiënten die momenteel worden behandeld met bepaalde verboden medicijnen en die deze behandeling niet kunnen stopzetten of kunnen overschakelen op een ander medicijn voorafgaand aan de studie-inschrijving.