Studie zu Panobinostat (LBH589) bei Patienten mit Sichelzellenanämie (LBH589)

Einschlusskriterien

1. Männliche oder weibliche Patienten im Alter ≥ 18 Jahre
2. Bestätigte Diagnose einer homozygoten SS oder S-β0-Thalassämie
3. Unverträglichkeit gegenüber einer Hydroxyharnstoff-Therapie, Ablehnung einer Hydroxyharnstoff-Therapie oder mangelndes Ansprechen (Refraktärität) auf eine Hydroxyharnstoff-Therapie, entweder klinisch oder hämatologisch.

4. Klinisch signifikante Sichelzellenanämie im Sinne von:

   1. Mindestens zwei Krankenhausaufenthalte in den letzten zwölf Monaten wegen einer Komplikation der Sichelzellenanämie; oder
   2. Mindestens drei Schmerzkrisen in den letzten zwölf Monaten, die vier oder mehr Stunden andauern und den Besuch einer medizinischen Einrichtung zur Behandlung mit oralen oder parenteralen Betäubungsmitteln erfordern; oder
   3. Vorgeschichte wiederkehrender Beingeschwüre; oder
   4. Vorgeschichte eines akuten Thoraxsyndroms in den letzten fünf Jahren; oder
   5. Vorgeschichte von Priapismus, der in den letzten zwei Jahren einen medizinischen Eingriff erforderte; oder
   6. Schlaganfall in der Vorgeschichte (aber derzeit keine chronische Bluttransfusion).
5. Fähigkeit, vor der Teilnahme an der Studie und allen damit verbundenen durchgeführten Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
6. Klinisch euthyreot. Hinweis: Patienten dürfen Schilddrüsenhormonpräparate zur Behandlung einer zugrunde liegenden Hypothyreose erhalten.

Ausschlusskriterien

1. Verwendung von Wirkstoffen, die Hb F innerhalb von 60 Tagen nach Tag 1 induzieren können (d. h. Hydroxyharnstoff, Butyrate, Decitabin, 5-Azacytidin, IMiDs® oder Erythropoietin). Die vorherige Anwendung von HDACi, einschließlich Panobinostat, ist kein Ausschlusskriterium, wenn die Therapie nach mehr als 60 Tagen abgesetzt wird.
2. Patienten, die innerhalb der letzten 2 Wochen eine vasookklusive Krise hatten, die eine Behandlung mit parenteralen Medikamenten erforderte.
3. Beeinträchtigung der GI-Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von Panobinostat erheblich verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion)
4. Patienten, die eine chronische Transfusion erhalten, oder alle Patienten, deren Hb A % > 20 % aufgrund einer kürzlich erfolgten Transfusion liegt

5. Eine der folgenden Laboranomalien, die sich aus dem Screening-Besuch ergaben:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,5 x 109/l
   • Hämoglobin < 6 g/dl
   • Blutplättchen < 100x 109/L
   • Serumkreatinin >1,5 x Obere Normgrenze (ULN)
   • AST und ALT > 2,5 x ULN
   • Gesamtbilirubin im Serum > 10 mg/dl
   • Direktes Bilirubin im Serum > 1 mg/dl
   • Albumin <3,0 g/dl
   • Serumkalium < Untere Normgrenze (LLN)
   • Gesamtserumkalzium [korrigiert um Serumalbumin] oder ionisiertes Kalzium <LLN
   • Serummagnesium < LLN
   • Serumphosphat < LLN

6. Bekannte eingeschränkte Herzfunktion oder klinisch bedeutsame Herzerkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

   • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < Untergrenze des institutionellen Normalwerts, bestimmt durch Screening-Echokardiogramm
   • Kompletter Linksschenkelblock
   • Obligatorischer Einsatz eines Herzschrittmachers
   • Angeborenes langes QT-Syndrom
   • Vorgeschichte oder Vorliegen einer ventrikulären Tachyarrhythmie
   • Vorliegen von instabilem Vorhofflimmern (ventrikuläre Reaktion > 100 Schläge pro Minute). Patienten mit stabilem Vorhofflimmern sind teilnahmeberechtigt, sofern sie keines der anderen kardiologischen Ausschlusskriterien erfüllen.
   • Klinisch signifikante Ruhebradykardie (< 50 Schläge pro Minute)
   • QTc > 470 ms im Screening-EKG
   • Rechtsschenkelblock + linker vorderer Hemiblock (bifasikulärer Block)
   • Angina pectoris 3 Monate vor Beginn der Studienmedikation
   • Akuter MI 3 Monate vor Beginn der Studienmedikation
   • Andere klinisch bedeutsame Herzerkrankungen (z. B. CHF, unkontrollierter Bluthochdruck, labile Hypertonie in der Vorgeschichte oder schlechte Einhaltung einer blutdrucksenkenden Therapie in der Vorgeschichte)
7. Andere gleichzeitig auftretende schwerwiegende und/oder unkontrollierte Erkrankungen (z. B. unkontrollierter Diabetes, aktive oder unkontrollierte Infektion, chronisch obstruktive oder chronisch restriktive Lungenerkrankung), die zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnten
8. Patienten, die derzeit mit einem Studienmedikament behandelt werden oder innerhalb der letzten 60 Tage Studienmedikamente eingenommen haben.
9. Patienten, die sich 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation einer größeren Operation unterzogen haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben.
10. Frauen im gebärfähigen Alter (WCBP), die schwanger sind oder stillen oder die der Anwendung von zwei Verhütungsmethoden, einschließlich einer Barrieremethode, nicht zustimmen, sofern sie sexuell aktiv sind. WCBP, definiert als geschlechtsreife Frauen, die sich keiner Hysterektomie unterzogen haben oder die seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal waren (d. h. die in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten jemals eine Menstruation hatten), müssen einen negativen Serumschwangerschaftstest haben beim Screening und negativem Urin-Schwangerschaftstest innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung. Darüber hinaus müssen alle sexuell aktiven WCBP der Anwendung einer doppelten Verhütungsmethode zustimmen (orales, injizierbares oder implantierbares hormonelles Kontrazeptivum; Tubenligatur; Intrauterinpessar; Barriere-Kontrazeptivum mit Spermizid; oder vasektomierter Partner) während der Studie und 3 Monate danach Ende der Behandlung. Eine dieser Verhütungsmethoden muss eine Barrieremethode sein.
11. Männliche Patienten, deren Sexualpartner WCBP sind und während und 3 Monate nach Ende der Behandlung keine doppelte Verhütungsmethode anwenden. Männer müssen zustimmen, bei jedem sexuellen Kontakt mit WCBP während der Behandlung mit dem Studienmedikament, bei Dosisunterbrechungen und für 3 Monate nach Ende der Behandlung ein Kondom zu verwenden.
12. Bekannte Diagnose einer HIV-Infektion, Hepatitis B; oder akute/chronische, aktive Hepatitis C
13. Patienten mit einer früheren bösartigen Erkrankung in den letzten 5 Jahren (außer Basal- oder Plattenepithelkarzinom oder In-situ-Zervixkarzinom)
14. Patienten mit einer erheblichen Vorgeschichte der Nichteinhaltung medizinischer Behandlungspläne oder der Unwilligkeit oder Unfähigkeit, den Anweisungen des Studienpersonals Folge zu leisten.
15. Patienten, die derzeit mit bestimmten verbotenen Medikamenten behandelt werden und vor Studieneinschluss weder diese Behandlung abbrechen noch auf ein anderes Medikament umsteigen können.