Estudo do Panobinostat (LBH589) em Pacientes com Doença Falciforme (LBH589)

Critério de inclusão

1. Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade ≥ 18 anos
2. Diagnóstico confirmado de SS homozigótica ou S-β0 Talassemia
3. Intolerância à terapia com hidroxiureia, recusa da terapia com hidroxiureia ou falha em responder (refratariedade) à terapia com hidroxiureia, clínica ou hematologicamente.

4. Doença falciforme clinicamente significativa, definida por:

   1. Pelo menos duas internações nos últimos doze meses por qualquer complicação da doença falciforme; ou
   2. Pelo menos três crises de dor nos últimos doze meses que durem quatro ou mais horas e requeiram uma visita a um centro médico para tratamento com narcóticos orais ou parenterais; ou
   3. História de úlceras de perna recorrentes; ou
   4. História de Síndrome Torácica Aguda nos últimos cinco anos; ou
   5. História de priapismo com necessidade de intervenção médica nos últimos dois anos; ou
   6. História de acidente vascular cerebral (mas não atualmente em um regime crônico de transfusão de sangue).
5. Capacidade de fornecer consentimento informado por escrito obtido antes da participação no estudo e quaisquer procedimentos relacionados sendo executados.
6. Clinicamente eutireóideo. Nota: Os pacientes podem receber suplementos de hormônio tireoidiano para tratar o hipotireoidismo subjacente.

Critério de exclusão

1. Uso de agentes que podem induzir Hb F dentro de 60 dias a partir do Dia 1 (ou seja, hidroxiureia, butiratos, decitabina, 5-azacitidina, IMiDs® ou eritropoietina). O uso prévio de HDACi, incluindo panobinostat, não é um critério de exclusão se descontinuado > 60 dias.
2. Pacientes que tiveram uma crise vaso-oclusiva nas últimas 2 semanas que necessitaram de tratamento com medicação parenteral.
3. Comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção do panobinostat (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado)
4. Pacientes em regime transfusional crônico ou qualquer paciente com Hb A% > 20% em uma transfusão recente

5. Qualquer uma das seguintes anormalidades laboratoriais derivadas da visita de triagem:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 1,5 x 109/L
   • Hemoglobina < 6 g/dl
   • Plaquetas < 100x 109/L
   • Creatinina sérica >1,5 x Limites superiores do normal (ULN)
   • AST e ALT > 2,5 x LSN
   • Bilirrubina total sérica > 10 mg/dL
   • Bilirrubina direta sérica > 1 mg/dL
   • Albumina <3,0 g/dl
   • Potássio sérico < Limites inferiores do normal (LLN)
   • Cálcio sérico total [corrigido para albumina sérica] ou cálcio ionizado <LLN
   • Magnésio sérico < LIN
   • Fósforo sérico < LLN

6. Função cardíaca prejudicada conhecida ou doenças cardíacas clinicamente significativas, incluindo qualquer uma das seguintes:

   • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < limite inferior do normal institucional conforme determinado por ecocardiograma de triagem
   • Bloqueio de ramo esquerdo completo
   • Uso obrigatório de marca-passo cardíaco
   • Síndrome do QT longo congênito
   • História ou presença de taquiarritmia ventricular
   • Presença de fibrilação atrial instável (resposta ventricular > 100 bpm). Pacientes com fibrilação atrial estável são elegíveis, desde que não atendam a nenhum dos outros critérios de exclusão cardíaca.
   • Bradicardia em repouso clinicamente significativa (< 50 bpm)
   • QTc > 470 ms no ECG de triagem
   • Bloqueio de ramo direito + hemibloqueio anterior esquerdo (bloqueio bifasicular)
   • Angina pectoris 3 meses antes de iniciar o medicamento do estudo
   • IM agudo 3 meses antes de iniciar o medicamento do estudo
   • Outra doença cardíaca clinicamente significativa (por exemplo, ICC, hipertensão não controlada, história de hipertensão lábil ou história de baixa adesão a um regime anti-hipertensivo)
7. Outras condições médicas graves e/ou não controladas concomitantes (por exemplo, diabetes não controlada, infecção ativa ou não controlada, doença pulmonar obstrutiva crônica ou restritiva crônica) que podem causar riscos de segurança inaceitáveis ​​ou comprometer a conformidade com o protocolo
8. Pacientes que estão atualmente recebendo tratamento com qualquer medicamento do estudo ou que tomaram qualquer medicamento do estudo nos últimos 60 dias.
9. Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia.
10. Mulheres com potencial para engravidar (WCBP) que estão grávidas ou amamentando ou que não concordam em usar dois métodos de controle de natalidade, incluindo um método de barreira, se forem sexualmente ativas. WCBP, definido como mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas a histerectomia ou que não estiveram naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, que tiveram menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores), devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem e teste de gravidez de urina negativo dentro de 72 horas antes do início do tratamento do estudo. Além disso, todos os WCBP sexualmente ativos devem concordar em usar método duplo de contracepção (contraceptivo hormonal oral, injetável ou implantável; laqueadura tubária; dispositivo intra-uterino; contraceptivo de barreira com espermicida; ou parceiro vasectomizado) durante o estudo e 3 meses após o fim do tratamento. Um desses métodos de contracepção deve ser um método de barreira.
11. Pacientes do sexo masculino cujos parceiros sexuais são WCBP não usando um método duplo de contracepção durante e 3 meses após o término do tratamento. Os homens devem concordar em usar um preservativo durante qualquer contato sexual com WCBP durante o tratamento com o medicamento do estudo, durante as interrupções da dose e por 3 meses após o término do tratamento.
12. Diagnóstico conhecido de infecção por HIV, Hepatite B; ou aguda/crônica, hepatite C ativa
13. Pacientes com malignidade anterior nos últimos 5 anos (exceto carcinoma basocelular ou espinocelular ou câncer in situ do colo do útero)
14. Pacientes com qualquer histórico significativo de não adesão a regimes médicos ou que não queiram ou não possam cumprir as instruções dadas a ele/ela pela equipe do estudo.
15. Pacientes que estão atualmente recebendo tratamento com certos medicamentos proibidos e não podem interromper esse tratamento ou mudar para um medicamento diferente antes da inscrição no estudo.