Badanie panobinostatu (LBH589) u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową (LBH589)
Badanie I fazy mające na celu określenie bezpieczeństwa i tolerancji rosnących dawek panobinostatu (LBH589) u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową
Przegląd badań
Szczegółowy opis
Jest to jednoramienne, otwarte badanie fazy I ze zwiększaniem dawki panobinostatu podawanego według różnych schematów dawkowania. W każdym schemacie badanie to ma na celu określenie MTD (maksymalna tolerowana dawka) i DLT (toksyczność ograniczająca dawkę) panobinostatu jako pojedynczego środka oraz scharakteryzowanie bezpieczeństwa i tolerancji panobinostatu u dorosłych pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową, u których reagują na terapię hydroksymocznikiem (klinicznie lub hematologicznie) lub nie tolerują lub odmawiają terapii hydroksymocznikiem. Badanie składa się z fazy przesiewowej, fazy leczenia i obserwacji po leczeniu.
Faza przesiewowa:
Pacjenci zostaną poddani badaniu przesiewowemu pod kątem kwalifikowalności w ciągu 28 dni od wizyty początkowej (Dzień 1). Oceny przesiewowe będą obejmować świadomą zgodę, badanie fizykalne, parametry życiowe (wzrost, waga, ciśnienie krwi, częstość akcji serca, wzrost, waga i oddechy), przegląd historii medycznej, przegląd jednocześnie przyjmowanych leków, 12-odprowadzeniowy elektrokardiogram (EKG), echokardiogram i oceny laboratoryjne. Przesiewowe oceny laboratoryjne będą obejmować: morfologię krwi z różnicowaniem, retikulocyty, pełny panel biochemiczny, LDH, ferrytynę w surowicy, badanie czynności tarczycy, odsetek Hb F, limfocyty F, serologię wirusową, stosunek albuminy do kreatyniny w moczu i ciążę w surowicy u wszystkich kobiet potencjału rozrodczego. Podczas wizyty przesiewowej zostanie pobrane około 15 ml (1 łyżka stołowa) krwi.
Faza leczenia:
Faza leczenia trwa dwanaście tygodni. Każdy pacjent zostanie przydzielony do określonego poziomu dawki i harmonogramu dawkowania i pozostanie przy wyznaczonym schemacie, jeśli będzie tolerowany, przez okres dwunastu tygodni. Pacjenci stosujący dany schemat dawkowania muszą ukończyć co najmniej 4-tygodniowe leczenie, zanim zostaną podjęte decyzje dotyczące leczenia kolejnych uczestników. Niezależnie od określonego przydziału dawkowania, wszyscy badani będą przyjmować badany lek trzy razy w tygodniu (poniedziałek, środa i piątek) przez cały 12-tygodniowy okres leczenia.
Pierwszym trzem pacjentom włączonym do badania zostanie przydzielona dawka 15 mg panobinostatu, z ciągłym leczeniem trzy razy w tygodniu przez cały 12-tygodniowy okres leczenia. W zależności od tego, jak dobrze ten schemat jest tolerowany, następnej grupie trzech pacjentów zostanie przydzielony ten sam schemat lub skrócony, przerywany schemat trzech tygodni leczenia, po których następuje jeden tydzień przerwy.
Decyzje dotyczące leczenia będą odpowiednio kontynuowane po tym, jak każda grupa trzech osobników zostanie potraktowana danym schematem. Sześciu pacjentów musi być bezpiecznie leczonych w danym schemacie dawkowania, zanim rekrutacja będzie mogła przejść do następnego, wyższego poziomu. Po ustaleniu maksymalnej tolerowanej dawki wszyscy kolejni pacjenci zostaną włączeni do tego schematu, łącznie do 18 pacjentów. Cztery schematy dawkowania, które należy zbadać, to:
- 15 mg MWF 3 tygodnie stosowania, 1 tydzień przerwy (wymagane tylko, jeśli schemat początkowy wymaga zmniejszenia dawki)
- 15 mg MWF co tydzień (dawka początkowa)
- 20 mg MWF 3 tygodnie stosowania, 1 tydzień przerwy
- 20 mg MWF co tydzień W fazie leczenia w określonych terminach przeprowadzane będą oceny bezpieczeństwa i skuteczności, które będą obejmować: badanie fizykalne, parametry życiowe (masa ciała, ciśnienie krwi, częstość akcji serca, wzrost, masa ciała i oddechy), ocenę zdarzeń niepożądanych , EKG, kwestionariusz jakości życia (ASCQMe) i oceny laboratoryjne. Oceny laboratoryjne fazy leczenia należy przeprowadzać podczas określonych wizyt i obejmują morfologię krwi z rozmazem, retikulocyty, pełny panel biochemiczny, LDH, ferrytynę w surowicy, procent Hb F, limfocyty F, badanie czynności tarczycy, stosunek albumin do kreatyniny w moczu oraz test ciążowy z moczu dla kobiet w wieku rozrodczym. Podczas każdej wizyty leczniczej zostanie pobrane około 15 ml (3 łyżeczki do herbaty) krwi. Co cztery tygodnie pobierane będzie dodatkowe 5 ml krwi na obecność markerów stanu zapalnego i biomarkerów białkowych, w sumie 20 ml. W Dniu 1 (przed leczeniem) i Dniu 85 (po leczeniu), kiedy pobierane są dodatkowe próbki do badań genetycznych/mechanistycznych, całkowita pobrana objętość wynosi 25 ml.
Badany lek będzie początkowo wydawany podczas wizyty początkowej, a następnie co cztery tygodnie. Odpowiedzialność za badany lek należy oceniać podczas każdej wizyty. Wszystkie podstawowe oceny zostaną zakończone przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
Faza obserwacji:
Wizyta kontrolna odbędzie się po 4 tygodniach od zakończenia leczenia. Oceny kontrolne będą obejmowały: badanie fizykalne, parametry życiowe, ocenę zdarzeń niepożądanych, EKG i oceny laboratoryjne (CBC z rozmazem, retikulocyty, pełny panel biochemiczny, LDH, odsetek Hb F, komórki F i markery stanu zapalnego). Podczas wizyty kontrolnej zostanie pobrane około 15 ml (3 łyżeczki) krwi.
Typ studiów
Zapisy (Szacowany)
Faza
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
Georgia
-
Augusta, Georgia, Stany Zjednoczone, 30912
- Rekrutacyjny
- Augusta University
-
Kontakt:
- Latanya Bowman, RN, BSN
- Numer telefonu: 706-721-2171
- E-mail: lbowman@augusta.edu
-
Kontakt:
- Leigh Wells, MSN, FNP
- Numer telefonu: (706) 721-2171
- E-mail: lwells@augusta.edu
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria przyjęcia
- Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat
- Potwierdzona diagnoza homozygotycznej SS lub S-β0 talasemii
- Nietolerancja leczenia hydroksymocznikiem, odmowa leczenia hydroksymocznikiem lub brak odpowiedzi (oporność) na leczenie hydroksymocznikiem, zarówno klinicznie, jak i hematologicznie.
Klinicznie istotna niedokrwistość sierpowatokrwinkowa zdefiniowana przez:
- Co najmniej dwie hospitalizacje w ciągu ostatnich dwunastu miesięcy z powodu jakichkolwiek powikłań niedokrwistości sierpowatokrwinkowej; Lub
- Co najmniej trzy napady bólu w ciągu ostatnich dwunastu miesięcy trwające co najmniej cztery godziny i wymagające wizyty w placówce medycznej w celu leczenia doustnymi lub pozajelitowymi środkami odurzającymi; Lub
- Historia nawracających owrzodzeń nóg; Lub
- Historia zespołu ostrej klatki piersiowej w ciągu ostatnich pięciu lat; Lub
- Historia priapizmu wymagającego interwencji medycznej w ciągu ostatnich dwóch lat; Lub
- Historia udaru (ale obecnie nie w schemacie przewlekłych transfuzji krwi).
- Zdolność do wyrażenia pisemnej świadomej zgody uzyskanej przed udziałem w badaniu i przeprowadzaniem wszelkich powiązanych procedur.
- Kliniczna eutyreoza. Uwaga: Pacjenci mogą otrzymywać suplementy hormonów tarczycy w celu leczenia podstawowej niedoczynności tarczycy.
Kryteria wyłączenia
- Stosowanie środków, które mogą indukować HbF w ciągu 60 dni od dnia 1. (tj. hydroksymocznik, maślany, decytabina, 5-azacytydyna, IMiDs® lub erytropoetyna). Wcześniejsze stosowanie HDACi, w tym panobinostatu, nie jest kryterium wykluczenia, jeśli odstawiono > 60 dni.
- Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 2 tygodni wystąpił przełom naczynioruchowy wymagający leczenia lekami pozajelitowymi.
- Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie panobinostatu (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego)
- Pacjenci poddawani przewlekłym transfuzjom lub każdy pacjent, u którego Hb A% > 20% w wyniku niedawnej transfuzji
Jakiekolwiek z poniższych nieprawidłowości laboratoryjnych wynikających z wizyty przesiewowej:
- Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) < 1,5 x 109/l
- Hemoglobina < 6 g/dl
- Płytki krwi < 100 x 109/l
- Stężenie kreatyniny w surowicy >1,5 x górna granica normy (GGN)
- AspAT i AlAT > 2,5 x GGN
- Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy > 10 mg/dl
- Stężenie bilirubiny bezpośredniej w surowicy > 1 mg/dl
- Albumina <3,0 g/dl
- Stężenie potasu w surowicy < Dolna granica normy (DGN)
- Całkowite stężenie wapnia w surowicy [z uwzględnieniem albuminy w surowicy] lub wapń zjonizowany < DGN
- Magnez w surowicy < DGN
- Fosfor w surowicy < DGN
Znane upośledzenie funkcji serca lub klinicznie istotne choroby serca, w tym którekolwiek z poniższych:
- Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < dolna granica normy ustalonej na podstawie badania przesiewowego echokardiogramu
- Całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa
- Obowiązkowe użycie rozrusznika serca
- Wrodzony zespół długiego QT
- Historia lub obecność tachyarytmii komorowej
- Obecność niestabilnego migotania przedsionków (odpowiedź komorowa > 100 uderzeń na minutę). Pacjenci ze stabilnym migotaniem przedsionków kwalifikują się, pod warunkiem, że nie spełniają żadnych innych kardiologicznych kryteriów wykluczenia.
- Klinicznie istotna spoczynkowa bradykardia (< 50 uderzeń na minutę)
- QTc > 470 ms w badaniu przesiewowym EKG
- Blok prawej odnogi pęczka Hisa + blok przedniej lewej połowicy (blok dwuwiązkowy)
- Angina pectoris 3 miesiące przed rozpoczęciem stosowania badanego leku
- Ostry zawał mięśnia sercowego 3 miesiące przed rozpoczęciem stosowania badanego leku
- Inne istotne klinicznie choroby serca (np. CHF, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, nadciśnienie chwiejne w wywiadzie lub nieprzestrzeganie schematu leczenia hipotensyjnego w wywiadzie)
- Inne współistniejące ciężkie i/lub niekontrolowane stany medyczne (np. niekontrolowana cukrzyca, aktywna lub niekontrolowana infekcja, przewlekła obturacyjna lub przewlekła restrykcyjna choroba płuc), które mogą spowodować niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa lub zagrozić przestrzeganiu protokołu
- Pacjenci, którzy obecnie otrzymują leczenie jakimkolwiek badanym lekiem lub przyjmowali jakiekolwiek badane leki w ciągu ostatnich 60 dni.
- Pacjenci, którzy przeszli poważną operację 2 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej terapii.
- Kobiety w wieku rozrodczym (WCBP), które są w ciąży lub karmią piersią lub które nie wyrażają zgody na stosowanie dwóch metod antykoncepcji, w tym mechanicznej, jeśli są aktywne seksualnie. WCBP, zdefiniowane jako dojrzałe płciowo kobiety, które nie przeszły histerektomii lub które nie były naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (tj. które miały miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu poprzedzających 12 kolejnych miesięcy), muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego i ujemny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Ponadto wszyscy aktywni seksualnie WCBP muszą wyrazić zgodę na stosowanie podwójnej metody antykoncepcji (doustnej, wstrzykiwanej lub wszczepialnej hormonalnej antykoncepcji, podwiązania jajowodów, wkładki wewnątrzmacicznej, mechanicznej antykoncepcji ze środkiem plemnikobójczym lub partnera po wazektomii) podczas badania i 3 miesiące po jego zakończeniu. koniec leczenia. Jedną z tych metod antykoncepcji musi być metoda mechaniczna.
- Pacjenci płci męskiej, których partnerzy seksualni są WCBP niestosujący podwójnej metody antykoncepcji w trakcie i 3 miesiące po zakończeniu leczenia. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na używanie prezerwatywy podczas wszelkich kontaktów seksualnych z WCBP podczas leczenia badanym lekiem, podczas przerw w podawaniu leku i przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia.
- Znana diagnoza zakażenia wirusem HIV, wirusowe zapalenie wątroby typu B; lub ostre/przewlekłe, aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C
- Pacjenci z nowotworem złośliwym występującym w ciągu ostatnich 5 lat (z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego lub raka in situ szyjki macicy)
- Pacjenci z jakąkolwiek znaczącą historią nieprzestrzegania zaleceń lekarskich lub niechętni lub niezdolni do przestrzegania instrukcji przekazywanych im przez personel badania.
- Pacjenci, którzy obecnie otrzymują leczenie niektórymi zabronionymi lekami i nie mogą przerwać tego leczenia ani zmienić leku na inny przed włączeniem do badania.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nie dotyczy
- Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Panobinostat
Wszyscy pacjenci otrzymają Panobinostat w określonych dawkach i według określonych schematów dawkowania.
|
Kapsułki doustne panobinostatu przyjmowane TRZY TYGODNIE (poniedziałek, środa i piątek) przez 12 tygodni, badając następujące schematy dawkowania:
Inne nazwy:
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Podstawowa miara wyniku
Ramy czasowe: Dni 1, 8, 15, 22, 29, 43, 57, 85, 113
|
Aby określić bezpieczeństwo i ograniczającą dawkę toksyczność wzrastających dawek doustnego panobinostatu w niedokrwistości sierpowatokrwinkowej
|
Dni 1, 8, 15, 22, 29, 43, 57, 85, 113
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Miara wyniku drugorzędnego
Ramy czasowe: Dni 1, 8, 15, 22, 29, 43, 53, 85, 113
|
Aby określić wpływ zwiększania dawek doustnego panobinostatu na następujące parametry: I. Ogólny procent HbF i komórki F II. Zmiana całkowitej hemoglobiny III. Wpływ na markery stanu zapalnego w surowicy i cytokiny (co 4 tygodnie) IV. Wpływ na jakość życia mierzoną kwestionariuszem ASCQMe (przed i po leczeniu) |
Dni 1, 8, 15, 22, 29, 43, 53, 85, 113
|
|
Zdefiniuj mechanizmy działania panobinostatu (indukcja Hb F i działanie przeciwzapalne) i odkryj biomarkery odpowiedzi na leczenie
Ramy czasowe: Dzień 1 i dzień 85
|
I. Zdefiniuj zmiany epigenetyczne w locus HBB, w których pośredniczy panobinostat, aby odwrócić wyciszanie Hb F in vivo II. Zdefiniuj mechanizm(y) działania przeciwzapalnego III. Określ wpływ panobinostatu na sierp RBC IV. Wykonaj zintegrowaną analizę bioinformatyczną acetylacji histonów i transkryptomu ekspresji genów pacjentów z SCD leczonych panobinostatem |
Dzień 1 i dzień 85
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Współpracownicy
Śledczy
- Główny śledczy: Abdullah Kutlar, MD, Augusta University
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Szacowany)
Ukończenie studiów (Szacowany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Szacowany)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Szacowany)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Choroby genetyczne, wrodzone
- Choroby hematologiczne
- Anemia, hemolityczna, wrodzona
- Anemia, hemoliza
- Niedokrwistość
- Hemoglobinopatie
- Talasemia
- Wrodzone, dziedziczne i noworodkowe choroby i nieprawidłowości
- Choroby hemowe i limfatyczne
- Anemia, sierpowata komórka
- beta-talasemia
- Organiczne chemikalia
- Związki heterocykliczne
- Związki heterocykliczne, 2-ring
- Związki heterocykliczne, sterowanie stopieniem
- Kwasy karboksylowe
- Kwasy hydroksy
- Aminy
- Indole
- Kwasy hydroksamowe
- Hydroksyloamin
- Panobinostat
Inne numery identyfikacyjne badania
- CLBH589BUS43T
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
produkt wyprodukowany i wyeksportowany z USA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .