Étude du panobinostat (LBH589) chez des patients atteints de drépanocytose (LBH589)

Critère d'intégration

1. Patients masculins ou féminins âgés de ≥ 18 ans
2. Diagnostic confirmé de SS homozygote ou de S-β0Thalassémie
3. Intolérance au traitement par l'hydroxyurée, refus du traitement par l'hydroxyurée ou absence de réponse (réfractaire) au traitement par l'hydroxyurée, que ce soit sur le plan clinique ou hématologique.

4. Drépanocytose cliniquement significative définie par :

   1. Au moins deux hospitalisations au cours des douze derniers mois pour toute complication de drépanocytose ; ou
   2. Au moins trois crises de douleur au cours des douze derniers mois qui durent quatre heures ou plus et nécessitent une visite dans un établissement médical pour un traitement avec des narcotiques oraux ou parentéraux ; ou
   3. Antécédents d'ulcères de jambe récurrents ; ou
   4. Antécédents de syndrome thoracique aigu au cours des cinq dernières années ; ou
   5. Antécédents de priapisme nécessitant une intervention médicale au cours des deux dernières années ; ou
   6. Antécédents d'accident vasculaire cérébral (mais pas actuellement sous régime de transfusion sanguine chronique).
5. Capacité à fournir un consentement éclairé écrit obtenu avant la participation à l'étude et à toute procédure connexe en cours d'exécution.
6. Cliniquement euthyroïdien. Remarque : Les patients sont autorisés à recevoir des suppléments d'hormones thyroïdiennes pour traiter l'hypothyroïdie sous-jacente.

Critère d'exclusion

1. Utilisation d'agents pouvant induire l'Hb F dans les 60 jours suivant le jour 1 (c.-à-d. hydroxyurée, butyrates, décitabine, 5-azacytidine, IMiDs® ou érythropoïétine). L'utilisation antérieure d'HDACi, y compris le panobinostat, n'est pas un critère d'exclusion en cas d'arrêt > 60 jours.
2. Patients ayant eu une crise vaso-occlusive au cours des 2 dernières semaines nécessitant un traitement par voie parentérale.
3. Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du panobinostat (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle)
4. Patients suivant un régime de transfusion chronique ou tout patient présentant une Hb A % > 20 % suite à une transfusion récente

5. L'une des anomalies de laboratoire suivantes dérivées de la visite de dépistage :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 1,5 x 109/L
   • Hémoglobine < 6 g/dl
   • Plaquettes < 100x 109/L
   • Créatinine sérique> 1,5 x limites supérieures de la normale (LSN)
   • AST et ALT > 2,5 x LSN
   • Bilirubine totale sérique > 10 mg/dL
   • Bilirubine sérique directe > 1 mg/dL
   • Albumine <3,0 g/dl
   • Potassium sérique < Limites inférieures de la normale (LLN)
   • Calcium sérique total [corrigé pour l'albumine sérique] ou calcium ionisé < LLN
   • Magnésium sérique < LIN
   • Phosphore sérique < LIN

6. Fonction cardiaque altérée connue ou maladies cardiaques cliniquement significatives, y compris l'un des éléments suivants :

   • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < limite inférieure de la normale institutionnelle déterminée par échocardiogramme de dépistage
   • Bloc de branche gauche complet
   • Utilisation obligatoire d'un stimulateur cardiaque
   • Syndrome du QT long congénital
   • Antécédents ou présence de tachyarythmie ventriculaire
   • Présence de fibrillation auriculaire instable (réponse ventriculaire > 100 bpm). Les patients atteints de fibrillation auriculaire stable sont éligibles, à condition qu'ils ne répondent à aucun des autres critères d'exclusion cardiaque.
   • Bradycardie au repos cliniquement significative (< 50 bpm)
   • QTc > 470 msec sur ECG de dépistage
   • Bloc de branche droit + hémibloc antérieur gauche (bloc bifasiculaire)
   • Angine de poitrine 3 mois avant le début du médicament à l'étude
   • IDM aigu 3 mois avant le début du médicament à l'étude
   • Autre maladie cardiaque cliniquement significative (par exemple, ICC, hypertension non contrôlée, antécédents d'hypertension labile ou antécédents de mauvaise observance d'un traitement antihypertenseur)
7. Autres conditions médicales concomitantes graves et/ou non contrôlées (par exemple, diabète non contrôlé, infection active ou non contrôlée, maladie pulmonaire obstructive chronique ou chronique restrictive) qui pourraient entraîner des risques de sécurité inacceptables ou compromettre le respect du protocole
8. Patients qui reçoivent actuellement un traitement avec un médicament à l'étude ou qui ont pris un médicament à l'étude au cours des 60 derniers jours.
9. Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure 2 semaines avant le début du traitement à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'un tel traitement.
10. Femmes en âge de procréer (WCBP) qui sont enceintes ou qui allaitent ou qui n'acceptent pas d'utiliser deux méthodes de contraception, y compris une méthode de barrière, si elles sont sexuellement actives. WCBP, défini comme les femmes sexuellement matures qui n'ont pas subi d'hystérectomie ou qui n'ont pas été naturellement ménopausées pendant au moins 12 mois consécutifs (c'est-à-dire qui ont eu leurs règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents), doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage et test de grossesse urinaire négatif dans les 72 heures précédant le début du traitement à l'étude. De plus, tous les WCBP sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser une double méthode de contraception (contraceptif hormonal oral, injectable ou implantable ; ligature des trompes ; dispositif intra-utérin ; contraceptif barrière avec spermicide ; ou partenaire vasectomisé) pendant l'étude et 3 mois après la fin de traitement. L'une de ces méthodes de contraception doit être une méthode de barrière.
11. Patients de sexe masculin dont les partenaires sexuels sont WCBP n'utilisant pas de double méthode de contraception pendant et 3 mois après la fin du traitement. Les hommes doivent accepter d'utiliser un préservatif lors de tout contact sexuel avec WCBP pendant le traitement médicamenteux à l'étude, pendant les interruptions de dose et pendant 3 mois après la fin du traitement.
12. Diagnostic connu d'infection par le VIH, hépatite B ; ou aiguë/chronique, hépatite C active
13. Patientes ayant un antécédent de malignité au cours des 5 dernières années (à l'exception du carcinome basocellulaire ou épidermoïde ou du cancer in situ du col de l'utérus)
14. Patients ayant des antécédents significatifs de non-conformité aux régimes médicaux ou refusant ou incapables de se conformer aux instructions qui lui ont été données par le personnel de l'étude.
15. Les patients qui reçoivent actuellement un traitement avec certains médicaments interdits et qui ne peuvent ni interrompre ce traitement ni passer à un autre médicament avant l'inscription à l'étude.