Týdenní srovnávací studie infuzí PTH a PTHrP

Tato studie rozšíří dřívější infuzní studie u zdravých bělochů a asijských dobrovolníků, kterým byly podávány kontinuální infuze PTH a PTHrP po dobu 6, 12 a 48 hodin. Tyto studie prokázaly: 1) V reakci na PTHrP a PTH během několika dnů dochází k nárůstu 1,25 (OH)2 vitaminu D v závislosti na dávce. 2) Ve srovnání s PTH dochází k výraznému oslabení odezvy vitaminu D na PTHrP, zejména během druhých 24 hodin. 3) Zvýšení 1,25 (OH)2 vitaminu D je téměř jistě zodpovědné za větší kalcemický účinek PTH ve srovnání s PTHrP. 4) PTHrP je zjevně slabší agonista 1,25 (OH)2 vitaminu D, ale nevede k jeho supresi, jak je vidět u Humorální hyperkalcémie malignity (HHM). Potlačení 1,25 (OH)2 vitaminu D pozorované u HHM tedy zůstává nevysvětlené. Kromě hodnocení účinků infuze PTHrP a PTH na manipulaci s vápníkem a 1,25 (OH)2 vitaminu D jsme také měřili jejich účinky na markery kostního obratu. Vzhledem ke klinickým pozorováním pozorovaným u primární hyperparatyreózy (HPT) a HHM jsme předpokládali, že PTH bude stimulovat resorpci i tvorbu kosti, zatímco PTHrP bude stimulovat resorpci kosti, ale inhibovat tvorbu. Pozorovali jsme však, že infuze PTHrP a PTH vedly k ekvivalentnímu rychlému zvýšení kostní resorpce, jak bylo měřeno pomocí N-telopeptidu (NTx) a C-telopeptidu (CTx), a také k progresivnímu poklesu tvorby kosti. Mezi PTH a PTHrP nebyl žádný rozdíl. Vzhledem k těmto zjištěním se předpokládalo, že delší infuze by vedly ke zvýšení tvorby kosti a produkce 1,25 (OH)2D u obou peptidů, jak je vidět u HPT. Velmi nedávno jsme dokončili model sedmidenní infuze u zdravých bělochů a asijských dobrovolníků, abychom otestovali tuto hypotézu (J. Kost Min. Res., 2011). Celkem 22 jedincům byly podávány buď sedmidenní infuze PTH nebo PTHrP a bylo zjištěno, že maximální bezpečné dávky byly o 2 a 4 pikomoly (pmol)/kg/hodinu, v daném pořadí, nižší než dávky používané v předchozích kratších infuzních studiích. . U všech pacientů se rozvinula trvalá, ale velmi mírná hyperkalcémie (průměr = 10,3 mg/dl) a hyperkalciurie s rychlým zvýšením kostní resorpce. Překvapivě byla tvorba kosti opět potlačena po celých sedm dní s masivním obnovením tvorby kosti po zastavení příslušného peptidu. To je v souladu s tím, co se může objevit během laktace a HHM, ale opět v rozporu s tím, co se vyskytuje u HPT.

Předchozí infuzní studie byly provedeny pouze u bělochů a asijských dobrovolníků, protože existují rozsáhle zdokumentované fyziologické rozdíly v kostním metabolismu mezi Afroameričany a bělochy. Velká část rasových rozdílů zaznamenaných v kostním metabolismu pochází z literatury o osteoporóze. O Afroameričanech je známo, že mají vyšší hustotu kostních minerálů (BMD) a že jsou vystaveni nižšímu riziku vzniku křehkých zlomenin. Existuje mnoho faktorů, které mohou vysvětlit tyto rasové rozdíly v metabolismu kostí, včetně změněné spotřeby vápníku, rozdílů vitaminu D, maximální dosažené kostní hmoty, svalové hmoty a obezity, mechanismu pádů, rychlosti přestavby, mikroarchitektury kostí, geometrie osy kyčle a další neznámé dědičné rozdíly. Je také dobře známo, že Afroameričané mají v průměru nižší koncentrace 25-OH vitaminu D, a tedy vyšší hladiny PTH. Navzdory zvýšení PTH paradoxně nedochází ke zvýšení kostní ztráty, což naznačuje, že může existovat relativní kostní rezistence vůči PTH. Doufáme, že provedením tohoto sedmidenního infuzního protokolu u zdravých afroamerických dobrovolníků se můžeme dozvědět více o rasových rozdílech v kostním obratu, renálních koncentracích vápníku, PTH, metabolismu vitaminu D a kosterních reakcích na laktaci v této nedostatečně studované populaci.

Devadesát zdravých Afroameričanů a Afroameričanů bude vyšetřeno na osmidenní hospitalizaci v Centru klinického a translačního výzkumu (CTRC). Šedesát hodnotitelných účastníků výzkumu dostane sedmidenní infuzi předem stanovené dávky buď PTHrP nebo PTH. Vitální funkce a krevní a močové testy budou často monitorovány podle schématu studie. Počáteční dávka kteréhokoli peptidu, 2 pikomoly (pmol)/kg, bude podána třem normálním zdravým subjektům. Pomocí protokolu eskalace dávky bude dávka zvyšována v postupných skupinách po třech subjektech, dokud nejsou pozorovány časné nežádoucí účinky (mírná hyperkalcémie, posturální hypotenze, tachykardie). Tato určená bezpečná dávka bude poté podána 10 subjektům. Tento design studie s eskalací dávky byl použit v několika předchozích studiích v této instituci za účelem dosažení trvalé mírné sérové ​​hyperkalcémie v rozmezí 10,5-11 mg/dl ve výzkumných studiích. Výzkumníci v této studii se snaží určit bezpečnou dávku PTHrP a PTH u afroamerických dobrovolníků a určit, zda tato populace má stejnou fyziologickou odpověď jako bělochy.

Subjektová populace se bude skládat ze zdravých mladých dospělých Afroameričanů ve věku 24-35 let. Předpokládá se, že budeme muset provést screening 90 pacientů, abychom získali 60 hodnotitelných subjektů.