En ukes sammenligningsstudie av PTH- og PTHrP-infusjoner

Denne studien vil utvide tidligere infusjonsstudier på friske kaukasiske og asiatiske frivillige der kontinuerlige infusjoner av PTH og PTHrP ble gitt i seks, 12 og 48 timer. Disse studiene viste: 1) Det er en doserelatert økning i 1,25 (OH)2 vitamin D som respons på PTHrP og PTH over flere dager. 2) Det er en markert svekket vitamin D-respons på PTHrP sammenlignet med PTH, spesielt i løpet av de andre 24 timene. 3) Økningen i 1,25 (OH)2 vitamin D er nesten helt sikkert ansvarlig for den større kalsemiske effekten av PTH sammenlignet med PTHrP. 4) PTHrP er åpenbart en svakere agonist av 1,25 (OH)2 vitamin D, men resulterer ikke i dets undertrykkelse slik det sees ved Humoral Hypercalcemia of Malignancy (HHM). Dermed forblir undertrykkelsen av 1,25 (OH)2 vitamin D sett i HHM uforklarlig. I tillegg til å vurdere effekten av en infusjon av PTHrP og PTH på kalsiumhåndtering og 1,25 (OH)2 vitamin D, målte vi også effekten av dem på markører for beinomsetning. Gitt de kliniske observasjonene sett i primær hyperparathyroidisme (HPT) og HHM, forventet vi at PTH ville stimulere både benresorpsjon og dannelse, mens PTHrP ville stimulere benresorpsjon, men hemme dannelse. Imidlertid observerte vi at infusjoner av PTHrP og PTH resulterte i en ekvivalent, rask økning i benresorpsjon målt ved N-telopeptid (NTx) og C-telopeptid (CTx), samt en progressiv nedgang i beindannelse. Det var ingen forskjell mellom PTH og PTHrP. På grunn av disse funnene ble det antatt at infusjoner av lengre varighet ville føre til en økning i bendannelse og 1,25 (OH)2D-produksjon med begge peptidene, som man ser i HPT. Svært nylig har vi fullført en syv-dagers infusjonsmodell hos friske kaukasiske og asiatiske frivillige for å teste denne hypotesen (J. Bein Min. Res., 2011). Totalt 22 individer ble gitt enten syv-dagers infusjoner av PTH eller PTHrP, og maksimale sikre doser ble funnet å være henholdsvis 2 og 4 pikomol (pmol)/kg/time, lavere enn dosene brukt i tidligere, kortere infusjonsstudier. . Alle pasientene utviklet vedvarende, men svært mild hyperkalsemi (gjennomsnitt = 10,3 mg/dL) og hyperkalsiuri med rask økning i benresorpsjon. Overraskende nok ble bendannelsen igjen undertrykt i hele syv dager med et kraftig tilbakeslag i bendannelsen ved opphør av det respektive peptidet. Dette samsvarer med det som kan oppstå under amming og HHM, men igjen i strid med det som skjer ved HPT.

De tidligere infusjonsstudiene ble kun utført på kaukasiske og asiatiske frivillige, da det er omfattende dokumenterte fysiologiske forskjeller i benmetabolisme mellom afroamerikanere og kaukasiere. Mye av raseforskjellene notert i benmetabolisme kommer fra osteoporoselitteraturen. Afroamerikanere er kjent for å ha høyere benmineraltetthet (BMD) og å ha lavere risiko for å utvikle skjørhetsbrudd. Det er mange faktorer som kan forklare disse rasemessige forskjellene i benmetabolisme, inkludert endret kalsiumøkonomi, vitamin D-forskjeller, topp oppnådd benmasse, muskelmasse og fedme, fallmekanisme, ombyggingshastigheter, beinmikroarkitektur, hofteaksegeometri og andre ukjente arvelige forskjeller. Det er også godt etablert at afroamerikanere i gjennomsnitt har lavere 25-OH vitamin D-konsentrasjoner og dermed høyere PTH-nivåer. Til tross for økninger i PTH, er det paradoksalt nok ingen økning i bentap som indikerer at en relativ skjelettresistens mot PTH kan eksistere. Vi håper at ved å utføre denne syv-dagers infusjonsprotokollen hos friske afroamerikanske frivillige kan vi lære mer om raseforskjeller i beinomsetning, nyrekalsium, PTH-konsentrasjoner, vitamin D-metabolisme og skjelettrespons på amming i denne understuderte befolkningen.

Nitti friske afroamerikanske menn og kvinner vil bli screenet for en åtte-dagers innleggelse på innleggelse ved Clinical & Translational Research Center (CTRC). Seksti evaluerbare forskningsdeltakere vil motta en syv dagers infusjon av en forhåndsbestemt dose av enten PTHrP eller PTH. Vitale tegn og blod- og urintester vil bli overvåket ofte i henhold til studieflytskjemaet. Startdosen av begge peptidene, 2 pikomol (pmol)/kg, vil bli gitt til tre normale friske forsøkspersoner. Via en doseeskaleringsprotokoll vil dosen økes i trinn med påfølgende grupper på tre forsøkspersoner hver, inntil tidlige bivirkninger (mild hyperkalsemi, postural hypotensjon, takykardi) sees. Denne bestemte sikre dosen vil deretter bli gitt til 10 personer. Denne doseøkningsstudiedesignen har blitt brukt i flere tidligere studier ved denne institusjonen for å oppnå en vedvarende mild serumhyperkalsemi i området 10,5-11 mg/dL i forskningsstudier. Etterforskerne med denne studien prøver å bestemme en sikker dose av PTHrP og PTH hos afroamerikanske frivillige og avgjøre om denne populasjonen har samme fysiologiske respons som kaukasiere.

Forsøkspopulasjonen vil bestå av friske unge afroamerikanske voksne i alderen 24-35. Det er forventet at vi må screene 90 pasienter for å få 60 evaluerbare forsøkspersoner.