Estudo comparativo de uma semana de infusões de PTH e PTHrP

Este estudo expandirá os estudos de infusão anteriores em voluntários caucasianos e asiáticos saudáveis, nos quais infusões contínuas de PTH e PTHrP foram dadas por seis, 12 e 48 horas. Esses estudos demonstraram: 1) Há um aumento relacionado à dose de 1,25 (OH)2 vitamina D em resposta ao PTHrP e ao PTH durante vários dias. 2) Há uma resposta marcadamente atenuada da vitamina D ao PTHrP em comparação com o PTH, particularmente durante as segundas 24 horas. 3) O aumento de 1,25 (OH)2 vitamina D é quase certamente responsável pelo maior efeito calcêmico do PTH em comparação com o PTHrP. 4) PTHrP é obviamente um agonista mais fraco de 1,25 (OH)2 vitamina D, mas não resulta em sua supressão, como é visto na Hipercalcemia Humoral de Malignidade (HHM). Assim, a supressão de 1,25 (OH)2 vitamina D observada na HHM permanece inexplicável. Além de avaliar os efeitos de uma infusão de PTHrP e PTH no manuseio de cálcio e 1,25 (OH)2 vitamina D, também medimos seus efeitos nos marcadores de remodelação óssea. Dadas as observações clínicas observadas no hiperparatireoidismo primário (HPT) e HHM, antecipamos que o PTH estimularia tanto a reabsorção quanto a formação óssea, enquanto o PTHrP estimularia a reabsorção óssea, mas inibiria a formação. No entanto, observamos que as infusões de PTHrP e PTH resultaram em um aumento equivalente e rápido na reabsorção óssea medida por N-telopeptídeo (NTx) e C-telopeptídeo (CTx), bem como um declínio progressivo na formação óssea. Não houve diferença entre PTH e PTHrP. Por causa desses achados, supôs-se que infusões de maior duração levariam a um aumento na formação óssea e na produção de 1,25 (OH)2D com ambos os peptídeos, como é visto no HPT. Muito recentemente, concluímos um modelo de infusão de sete dias em voluntários caucasianos e asiáticos saudáveis ​​para testar essa hipótese (J. Osso Mín. Res., 2011). Um total de 22 indivíduos receberam infusões de PTH ou PTHrP por sete dias, e as doses máximas seguras foram de 2 e 4 picomoles (pmol)/kg/hora, respectivamente, menores do que as doses usadas em estudos anteriores de infusão mais breves . Todos os pacientes desenvolveram hipercalcemia sustentada, mas muito leve (média = 10,3 mg/dL) e hipercalciúria com rápido aumento da reabsorção óssea. Surpreendentemente, a formação óssea novamente foi suprimida durante os sete dias inteiros com uma recuperação robusta na formação óssea após a cessação do respectivo peptídeo. Isso é consistente com o que pode ocorrer durante a lactação e HHM, mas novamente ao contrário do que ocorre no HPT.

Os estudos de infusão anteriores foram realizados apenas em voluntários caucasianos e asiáticos, pois há diferenças fisiológicas amplamente documentadas no metabolismo ósseo entre afro-americanos e caucasianos. Muitas das diferenças raciais observadas no metabolismo ósseo vêm da literatura sobre osteoporose. Sabe-se que os afro-americanos têm densidades minerais ósseas (BMD) mais altas e correm menor risco de desenvolver fraturas por fragilidade. Existem muitos fatores que podem explicar essas diferenças raciais no metabolismo ósseo, incluindo economia de cálcio alterada, diferenças de vitamina D, pico de massa óssea atingido, massa muscular e obesidade, mecanismo de quedas, taxas de remodelação, microarquitetura óssea, geometria do eixo do quadril e outras diferenças hereditárias desconhecidas. Também está bem estabelecido que os afro-americanos, em média, têm concentrações mais baixas de vitamina D 25-OH e, portanto, níveis mais altos de PTH. Apesar das elevações no PTH, paradoxalmente não há aumento na perda óssea, indicando que pode existir uma resistência esquelética relativa ao PTH. Esperamos que, ao realizar este protocolo de infusão de sete dias em voluntários afro-americanos saudáveis, possamos aprender mais sobre as diferenças raciais na remodelação óssea, cálcio renal, concentrações de PTH, metabolismo da vitamina D e respostas esqueléticas à lactação nesta população pouco estudada.

Noventa homens e mulheres afro-americanos saudáveis ​​serão examinados para uma internação de oito dias no Centro de Pesquisa Clínica e Translacional (CTRC). Sessenta participantes avaliáveis ​​da pesquisa receberão uma infusão de sete dias de uma dose predeterminada de PTHrP ou PTH. Os sinais vitais e os exames de sangue e urina serão monitorados com frequência de acordo com o fluxograma do estudo. A dose inicial de qualquer peptídeo, 2 picomoles (pmols)/kg, será administrada a três indivíduos saudáveis ​​normais. Por meio de um protocolo de escalonamento de dose, a dose será escalonada em incrementos com grupos sucessivos de três indivíduos cada, até que sejam observados efeitos adversos precoces (hipercalcemia leve, hipotensão postural, taquicardia). Esta dose segura determinada será então administrada a 10 indivíduos. Este desenho de estudo de escalonamento de dose foi usado em vários estudos anteriores nesta instituição para alcançar uma hipercalcemia sérica leve sustentada na faixa de 10,5-11 mg/dL em estudos de pesquisa. Os investigadores deste estudo estão tentando determinar uma dose segura de PTHrP e PTH em voluntários afro-americanos e determinar se esta população tem a mesma resposta fisiológica que os caucasianos.

A população sujeita consistirá em jovens adultos afro-americanos saudáveis, com idades entre 24 e 35 anos. Prevê-se que precisaremos rastrear 90 pacientes para obter 60 indivíduos avaliáveis.