Vergelijkingsonderzoek van één week van PTH- en PTHrP-infusies

Deze studie bouwt voort op eerdere infusiestudies bij gezonde blanke en Aziatische vrijwilligers waarbij continue infusies van PTH en PTHrP werden gegeven gedurende zes, 12 en 48 uur. Deze onderzoeken toonden aan: 1) Er is een dosisgerelateerde toename van 1,25 (OH)2 vitamine D als reactie op PTHrP en PTH gedurende meerdere dagen. 2) Er is een duidelijk verzwakte vitamine D-respons op PTHrP in vergelijking met PTH, vooral tijdens de tweede 24 uur. 3) De toename van 1,25 (OH)2 vitamine D is vrijwel zeker verantwoordelijk voor het grotere calcemische effect van PTH in vergelijking met PTHrP. 4) PTHrP is duidelijk een zwakkere agonist van 1,25 (OH)2-vitamine D, maar resulteert niet in de onderdrukking ervan, zoals wordt gezien bij humorale hypercalciëmie van maligniteit (HHM). De onderdrukking van 1,25 (OH)2-vitamine D die wordt gezien in HHM blijft dus onverklaard. Naast het beoordelen van de effecten van een infuus van PTHrP en PTH op calciumverwerking en 1,25 (OH)2 vitamine D, hebben we ook hun effecten op markers van botomzetting gemeten. Gezien de klinische waarnemingen die worden waargenomen bij primaire hyperparathyreoïdie (HPT) en HHM, verwachtten we dat PTH zowel botresorptie als botvorming zou stimuleren, terwijl PTHrP botresorptie zou stimuleren maar de vorming zou remmen. We hebben echter waargenomen dat infusies van PTHrP en PTH resulteerden in een gelijkwaardige, snelle toename van botresorptie zoals gemeten door N-telopeptide (NTx) en C-telopeptide (CTx), evenals een progressieve afname van botvorming. Er was geen verschil tussen PTH en PTHrP. Vanwege deze bevindingen werd aangenomen dat infusies van langere duur zouden leiden tot een toename van botvorming en 1,25 (OH)2D-productie met beide peptiden, zoals te zien is bij HPT. Zeer recent hebben we een zevendaags infuusmodel uitgevoerd bij gezonde blanke en Aziatische vrijwilligers om deze hypothese te testen (J. Bot min. Onderzoek, 2011). In totaal kregen 22 personen ofwel zevendaagse infusies van PTH of PTHrP, en de maximale veilige doses bleken respectievelijk 2 en 4 picomol (pmol)/kg/uur te zijn, lager dan de doses die werden gebruikt in eerdere, kortere infusiestudies. . Alle patiënten ontwikkelden aanhoudende maar zeer milde hypercalciëmie (gemiddelde = 10,3 mg/dl) en hypercalciurie met snelle toename van botresorptie. Verrassend genoeg werd de botvorming gedurende de hele zeven dagen opnieuw onderdrukt met een sterke opleving van de botvorming bij stopzetting van het respectieve peptide. Dit komt overeen met wat er kan gebeuren tijdens borstvoeding en HHM, maar weer in tegenspraak met wat er gebeurt bij HPT.

De eerdere infusieonderzoeken werden alleen uitgevoerd bij blanke en Aziatische vrijwilligers, aangezien er uitgebreid gedocumenteerde fysiologische verschillen zijn in botmetabolisme tussen Afro-Amerikanen en blanken. Veel van de raciale verschillen die in het botmetabolisme worden opgemerkt, zijn afkomstig uit de literatuur over osteoporose. Het is bekend dat Afro-Amerikanen hogere botmineraaldichtheden (BMD) hebben en een lager risico lopen op het ontwikkelen van fragiliteitsfracturen. Er zijn veel factoren die deze raciale verschillen in botmetabolisme kunnen verklaren, waaronder veranderde calciumhuishouding, vitamine D-verschillen, maximaal bereikte botmassa, spiermassa en zwaarlijvigheid, mechanisme van vallen, remodelleringssnelheden, botmicroarchitectuur, heupasgeometrie en andere onbekende erfelijke verschillen. Het is ook goed ingeburgerd dat Afro-Amerikanen gemiddeld lagere 25-OH vitamine D-concentraties hebben en dus hogere PTH-waarden. Ondanks verhogingen van PTH is er paradoxaal genoeg geen toename van botverlies, wat erop wijst dat er een relatieve skeletresistentie tegen PTH kan bestaan. We hopen dat we door dit zevendaagse infusieprotocol uit te voeren bij gezonde Afrikaans-Amerikaanse vrijwilligers meer te weten kunnen komen over raciale verschillen in botomzetting, niercalcium, PTH-concentraties, vitamine D-metabolisme en reacties van het skelet op lactatie in deze onderbestudeerde populatie.

Negentig gezonde Afro-Amerikaanse mannen en vrouwen zullen worden gescreend voor een opname van acht dagen in het Clinical & Translational Research Center (CTRC). Zestig evalueerbare onderzoeksdeelnemers zullen een zevendaags infuus krijgen van een vooraf bepaalde dosis PTHrP of PTH. Vitale functies en bloed- en urinetests zullen regelmatig worden gecontroleerd volgens het stroomschema van de studie. De startdosis van beide peptiden, 2 picomol (pmol)/kg, wordt gegeven aan drie normale, gezonde proefpersonen. Via een dosisescalatieprotocol wordt de dosis stapsgewijs verhoogd met opeenvolgende groepen van elk drie proefpersonen, totdat vroege nadelige effecten (milde hypercalciëmie, orthostatische hypotensie, tachycardie) worden waargenomen. Deze bepaalde veilige dosis wordt vervolgens aan 10 proefpersonen gegeven. Deze studieopzet met dosisescalatie is in verschillende eerdere onderzoeken bij deze instelling gebruikt om in onderzoeksstudies een aanhoudende milde serumhypercalciëmie in het bereik van 10,5-11 mg/dL te bereiken. De onderzoekers met deze studie proberen een veilige dosis PTHrP en PTH te bepalen bij Afrikaans-Amerikaanse vrijwilligers en te bepalen of deze populatie dezelfde fysiologische respons heeft als blanken.

De proefpersoonpopulatie zal bestaan ​​uit gezonde jonge Afro-Amerikaanse volwassenen in de leeftijd van 24-35 jaar. Verwacht wordt dat we 90 patiënten moeten screenen om 60 evalueerbare proefpersonen te verkrijgen.