En uges sammenligningsundersøgelse af PTH- og PTHrP-infusioner

Denne undersøgelse vil udvide tidligere infusionsundersøgelser i raske kaukasiske og asiatiske frivillige, hvor kontinuerlige infusioner af PTH og PTHrP blev givet i seks, 12 og 48 timer. Disse undersøgelser viste: 1) Der er en dosisrelateret stigning i 1,25 (OH)2 D-vitamin som respons på PTHrP og PTH over flere dage. 2) Der er et markant svækket D-vitamin-respons på PTHrP sammenlignet med PTH, især i løbet af det andet døgn. 3) Stigningen i 1,25 (OH)2 D-vitamin er næsten helt sikkert ansvarlig for den større kalkeffekt af PTH sammenlignet med PTHrP. 4) PTHrP er tydeligvis en svagere agonist af 1,25 (OH)2-vitamin D, men resulterer ikke i dets undertrykkelse, som det ses ved Humoral Hypercalcæmi of Malignancy (HHM). Således forbliver undertrykkelsen af ​​1,25 (OH)2 D-vitamin set i HHM uforklaret. Udover at vurdere virkningerne af en infusion af PTHrP og PTH på calciumhåndtering og 1,25 (OH)2 vitamin D, målte vi også deres effekt på markører for knogleomsætning. I betragtning af de kliniske observationer set i primær hyperparathyroidisme (HPT) og HHM, forventede vi, at PTH ville stimulere både knogleresorption og dannelse, mens PTHrP ville stimulere knogleresorption, men hæmme dannelse. Imidlertid observerede vi, at infusioner af PTHrP og PTH resulterede i en ækvivalent, hurtig stigning i knogleresorption målt ved N-telopeptid (NTx) og C-telopeptid (CTx), samt et progressivt fald i knogledannelse. Der var ingen forskel mellem PTH og PTHrP. På grund af disse fund blev det formodet, at infusioner af længere varighed ville føre til en stigning i knogledannelse og 1,25 (OH)2D-produktion med begge peptider, som det ses i HPT. For ganske nylig har vi afsluttet en syv-dages infusionsmodel i raske kaukasiske og asiatiske frivillige for at teste denne hypotese (J. Knogle Min. Res., 2011). I alt 22 individer fik enten syv-dages infusioner af PTH eller PTHrP, og maksimale sikre doser blev fundet at være henholdsvis 2 og 4 picomol (pmol)/kg/time, lavere end de doser, der blev brugt i tidligere, kortere infusionsundersøgelser . Alle patienter udviklede vedvarende, men meget mild hypercalcæmi (gennemsnit = 10,3 mg/dL) og hypercalciuri med hurtig stigning i knogleresorption. Overraskende nok blev knogledannelse igen undertrykt i hele syv dage med et robust tilbageslag i knogledannelse ved ophør af det respektive peptid. Dette er i overensstemmelse med hvad der kan forekomme under amning og HHM, men igen i modsætning til hvad der sker ved HPT.

De tidligere infusionsundersøgelser blev kun udført i kaukasiske og asiatiske frivillige, da der er omfattende dokumenterede fysiologiske forskelle i knoglemetabolisme mellem afroamerikanere og kaukasiere. En stor del af de racemæssige forskelle, der er noteret i knoglemetabolisme, kommer fra osteoporoselitteraturen. Afroamerikanere er kendt for at have højere knoglemineraltætheder (BMD) og at have lavere risiko for at udvikle skrøbelighedsfrakturer. Der er mange faktorer, der kan forklare disse racemæssige forskelle i knoglemetabolisme, herunder ændret calciumøkonomi, D-vitaminforskelle, maksimal opnået knoglemasse, muskelmasse og fedme, faldmekanisme, ombygningshastigheder, knoglemikroarkitektur, hofteakse geometri og andre ukendte arvelige forskelle. Det er også veletableret, at afroamerikanere i gennemsnit har lavere 25-OH-vitamin D-koncentrationer og dermed højere PTH-niveauer. På trods af stigninger i PTH er der paradoksalt nok ingen stigning i knogletab, der indikerer, at der kan eksistere en relativ skeletresistens over for PTH. Vi håber, at vi ved at udføre denne syv-dages infusionsprotokol i raske afroamerikanske frivillige kan lære mere om raceforskelle i knogleomsætning, renal calcium, PTH-koncentrationer, vitamin D-metabolisme og skeletrespons på laktation i denne understuderede befolkning.

Halvfems raske afroamerikanske mænd og kvinder vil blive screenet for en otte dages indlæggelse på Klinisk & Translationelt Forskningscenter (CTRC). Tres evaluerbare forskningsdeltagere vil modtage en syv dages infusion af en forudbestemt dosis af enten PTHrP eller PTH. Vitale tegn og blod- og urinprøver vil blive overvåget hyppigt i henhold til undersøgelsens flowark. Startdosis af begge peptider, 2 picomol (pmol)/kg, vil blive givet til tre normale raske forsøgspersoner. Via en dosisoptrapningsprotokol vil dosis blive eskaleret i trin med successive grupper på hver tre forsøgspersoner, indtil der ses tidlige bivirkninger (mild hypercalcæmi, postural hypotension, takykardi). Denne bestemte sikre dosis vil derefter blive givet til 10 forsøgspersoner. Dette dosiseskaleringsstudiedesign er blevet brugt i adskillige tidligere undersøgelser på denne institution for at opnå en vedvarende mild serumhypercalcæmi i intervallet 10,5-11 mg/dL i forskningsstudier. Forskerne med denne undersøgelse forsøger at bestemme en sikker dosis af PTHrP og PTH hos afroamerikanske frivillige og afgøre, om denne population har samme fysiologiske respons som kaukasiere.

Forsøgspopulationen vil bestå af raske unge afroamerikanske voksne i alderen 24-35. Det forventes, at vi bliver nødt til at screene 90 patienter for at opnå 60 evaluerbare forsøgspersoner.