Studio comparativo di una settimana sulle infusioni di PTH e PTHrP

Questo studio espanderà i precedenti studi di infusione in volontari sani caucasici e asiatici in cui sono state somministrate infusioni continue di PTH e PTHrP per sei, 12 e 48 ore. Questi studi hanno dimostrato: 1) C'è un aumento correlato alla dose di 1,25 (OH)2 vitamina D in risposta a PTHrP e PTH per più giorni. 2) C'è una risposta della vitamina D marcatamente attenuata al PTHrP rispetto al PTH, in particolare durante le seconde 24 ore. 3) L'aumento della 1,25 (OH)2 vitamina D è quasi certamente responsabile del maggior effetto calcemico del PTH rispetto al PTHrP. 4) Il PTHrP è ovviamente un agonista più debole della 1,25 (OH)2 vitamina D ma non determina la sua soppressione come si vede nell'ipercalcemia umorale maligna (HHM). Pertanto, la soppressione della 1,25 (OH)2 vitamina D osservata nell'HHM rimane inspiegabile. Oltre a valutare gli effetti di un'infusione di PTHrP e PTH sulla manipolazione del calcio e 1,25 (OH)2 vitamina D, abbiamo anche misurato i loro effetti sui marcatori del ricambio osseo. Date le osservazioni cliniche osservate nell'iperparatiroidismo primario (HPT) e nell'HHM, abbiamo anticipato che il PTH avrebbe stimolato sia il riassorbimento che la formazione ossea, mentre il PTHrP avrebbe stimolato il riassorbimento osseo ma inibito la formazione. Tuttavia, abbiamo osservato che le infusioni di PTHrP e PTH hanno provocato un aumento rapido equivalente del riassorbimento osseo misurato da N-telopeptide (NTx) e C-telopeptide (CTx), nonché un progressivo declino della formazione ossea. Non c'era alcuna differenza tra PTH e PTHrP. A causa di questi risultati, è stato ipotizzato che infusioni di durata maggiore avrebbero portato ad un aumento della formazione ossea e della produzione di 1,25 (OH)2D con entrambi i peptidi, come si vede nell'HPT. Molto recentemente, abbiamo completato un modello di infusione di sette giorni in volontari sani caucasici e asiatici per testare questa ipotesi (J. Osso min. Ris., 2011). A un totale di 22 individui sono state somministrate infusioni di PTH o PTHrP per sette giorni e le dosi massime sicure sono risultate rispettivamente di 2 e 4 picomoli (pmol)/kg/ora, inferiori alle dosi utilizzate in precedenti studi di infusione più brevi. . Tutti i pazienti hanno sviluppato ipercalcemia sostenuta ma molto lieve (media = 10,3 mg/dL) e ipercalciuria con rapido aumento del riassorbimento osseo. Sorprendentemente, la formazione ossea è stata nuovamente soppressa per tutti i sette giorni con un robusto rimbalzo nella formazione ossea alla cessazione del rispettivo peptide. Ciò è coerente con ciò che può verificarsi durante l'allattamento e l'HHM, ma ancora una volta contrariamente a ciò che accade nell'HPT.

I precedenti studi sull'infusione sono stati condotti solo su volontari caucasici e asiatici poiché esistono differenze fisiologiche ampiamente documentate nel metabolismo osseo tra afroamericani e caucasici. Gran parte delle differenze razziali osservate nel metabolismo osseo provengono dalla letteratura sull'osteoporosi. È noto che gli afroamericani hanno densità minerali ossee (BMD) più elevate e sono a minor rischio di sviluppare fratture da fragilità. Ci sono molti fattori che possono spiegare queste differenze razziali nel metabolismo osseo, tra cui alterata economia del calcio, differenze di vitamina D, picco raggiunto di massa ossea, massa muscolare e obesità, meccanismo delle cadute, tassi di rimodellamento, microarchitettura ossea, geometria dell'asse dell'anca e altre differenze ereditarie sconosciute. È anche ben noto che gli afroamericani in media hanno concentrazioni inferiori di vitamina D 25-OH e quindi livelli più elevati di PTH. Nonostante gli aumenti del PTH, paradossalmente non vi è alcun aumento della perdita ossea che indichi la possibile esistenza di una relativa resistenza scheletrica al PTH. Ci auguriamo che eseguendo questo protocollo di infusione di sette giorni in volontari afroamericani sani possiamo saperne di più sulle differenze razziali nel ricambio osseo, nel calcio renale, nelle concentrazioni di PTH, nel metabolismo della vitamina D e nelle risposte scheletriche all'allattamento in questa popolazione poco studiata.

Novanta uomini e donne afroamericani sani saranno sottoposti a screening per un ricovero ospedaliero di otto giorni al Centro di ricerca clinica e traslazionale (CTRC). Sessanta partecipanti alla ricerca valutabili riceveranno un'infusione di sette giorni di una dose predeterminata di PTHrP o PTH. I segni vitali e gli esami del sangue e delle urine saranno monitorati frequentemente secondo il foglio di flusso dello studio. La dose iniziale di entrambi i peptidi, 2 picomoli (pmols)/kg, verrà somministrata a tre soggetti sani normali. Tramite un protocollo di aumento della dose, la dose verrà aumentata in incrementi con gruppi successivi di tre soggetti ciascuno, fino a quando non si osservano effetti avversi precoci (lieve ipercalcemia, ipotensione posturale, tachicardia). Questa dose sicura determinata verrà quindi somministrata a 10 soggetti. Questo progetto di studio di aumento della dose è stato utilizzato in diversi studi precedenti presso questa istituzione al fine di ottenere una lieve ipercalcemia sierica sostenuta nell'intervallo 10,5-11 mg/dL negli studi di ricerca. I ricercatori con questo studio stanno cercando di determinare una dose sicura di PTHrP e PTH nei volontari afroamericani e determinare se questa popolazione ha la stessa risposta fisiologica dei caucasici.

La popolazione del soggetto sarà composta da giovani adulti afroamericani sani, di età compresa tra 24 e 35 anni. Si prevede che dovremo sottoporre a screening 90 pazienti per ottenere 60 soggetti valutabili.