Estudio comparativo de una semana de infusiones de PTH y PTHrP

Este estudio ampliará los estudios de infusión anteriores en voluntarios caucásicos y asiáticos sanos en los que se administraron infusiones continuas de PTH y PTHrP durante seis, 12 y 48 horas. Estos estudios demostraron: 1) Hay un aumento relacionado con la dosis en 1,25 (OH) 2 vitamina D en respuesta a PTHrP y PTH durante varios días. 2) Hay una respuesta de vitamina D marcadamente atenuada a la PTHrP en comparación con la PTH, particularmente durante las segundas 24 horas. 3) El aumento de 1,25 (OH) 2 vitamina D es casi seguro el responsable del mayor efecto calcémico de la PTH en comparación con la PTHrP. 4) La PTHrP es obviamente un agonista más débil de la 1,25 (OH) 2 vitamina D, pero no produce su supresión como se observa en la hipercalcemia humoral por malignidad (HHM). Por lo tanto, la supresión de 1,25 (OH) 2 vitamina D observada en HHM permanece sin explicación. Además de evaluar los efectos de una infusión de PTHrP y PTH sobre el manejo del calcio y la 1,25 (OH)2 vitamina D, también medimos sus efectos sobre los marcadores del recambio óseo. Dadas las observaciones clínicas observadas en el hiperparatiroidismo primario (HPT) y HHM, anticipamos que la PTH estimularía tanto la resorción como la formación ósea, mientras que la PTHrP estimularía la resorción ósea pero inhibiría la formación. Sin embargo, observamos que las infusiones de PTHrP y PTH dieron como resultado un aumento rápido y equivalente en la resorción ósea medida por N-telopéptido (NTx) y C-telopéptido (CTx), así como una disminución progresiva en la formación ósea. No hubo diferencia entre PTH y PTHrP. Debido a estos hallazgos, se supuso que las infusiones de mayor duración conducirían a un aumento en la formación ósea y la producción de 1,25 (OH) 2D con ambos péptidos, como se observa en el HPT. Muy recientemente, hemos completado un modelo de infusión de siete días en voluntarios sanos caucásicos y asiáticos para probar esta hipótesis (J. Hueso mín. Res., 2011). Un total de 22 personas recibieron infusiones de PTH o PTHrP durante siete días, y se encontró que las dosis máximas seguras eran 2 y 4 picomoles (pmol)/kg/hora, respectivamente, más bajas que las dosis utilizadas en estudios de infusión más breves anteriores . Todos los pacientes desarrollaron hipercalcemia sostenida pero muy leve (media = 10,3 mg/dl) e hipercalciuria con un rápido aumento de la resorción ósea. Sorprendentemente, la formación de hueso se suprimió de nuevo durante los siete días completos con un fuerte rebote en la formación de hueso al cesar el péptido respectivo. Esto es consistente con lo que puede ocurrir durante la lactancia y HHM, pero de nuevo contrario a lo que ocurre en HPT.

Los estudios de infusión anteriores se realizaron solo en voluntarios caucásicos y asiáticos, ya que existen diferencias fisiológicas ampliamente documentadas en el metabolismo óseo entre afroamericanos y caucásicos. Gran parte de las diferencias raciales observadas en el metabolismo óseo provienen de la literatura sobre osteoporosis. Se sabe que los afroamericanos tienen densidades minerales óseas (DMO) más altas y tienen un riesgo menor de desarrollar fracturas por fragilidad. Hay muchos factores que pueden explicar estas diferencias raciales en el metabolismo óseo, incluida la economía de calcio alterada, las diferencias de vitamina D, la masa ósea máxima alcanzada, la masa muscular y la obesidad, el mecanismo de las caídas, las tasas de remodelación, la microarquitectura ósea, la geometría del eje de la cadera y otras diferencias hereditarias desconocidas. También está bien establecido que los afroamericanos, en promedio, tienen concentraciones más bajas de 25-OH vitamina D y, por lo tanto, niveles más altos de PTH. A pesar de las elevaciones de la PTH, paradójicamente no hay un aumento de la pérdida ósea, lo que indica que puede existir una resistencia esquelética relativa a la PTH. Esperamos que al realizar este protocolo de infusión de siete días en voluntarios afroamericanos sanos podamos aprender más sobre las diferencias raciales en el recambio óseo, el calcio renal, las concentraciones de PTH, el metabolismo de la vitamina D y las respuestas esqueléticas a la lactancia en esta población poco estudiada.

Noventa hombres y mujeres afroamericanos sanos serán evaluados para una admisión hospitalaria de ocho días en el Centro de Investigación Clínica y Traslacional (CTRC). Sesenta participantes evaluables de la investigación recibirán una infusión de siete días de una dosis predeterminada de PTHrP o PTH. Los signos vitales y los análisis de sangre y orina se controlarán con frecuencia según el diagrama de flujo del estudio. La dosis inicial de cualquiera de los péptidos, 2 picomoles (pmols)/kg, se administrará a tres sujetos sanos normales. A través de un protocolo de aumento de dosis, la dosis aumentará en incrementos con grupos sucesivos de tres sujetos cada uno, hasta que se observen efectos adversos tempranos (hipercalcemia leve, hipotensión postural, taquicardia). Esta dosis segura determinada se administrará luego a 10 sujetos. Este diseño de estudio de escalada de dosis se ha utilizado en varios estudios anteriores en esta institución para lograr una hipercalcemia sérica leve sostenida en el rango de 10,5-11 mg/dL en estudios de investigación. Los investigadores de este estudio están tratando de determinar una dosis segura de PTHrP y PTH en voluntarios afroamericanos y determinar si esta población tiene la misma respuesta fisiológica que los caucásicos.

La población de sujetos consistirá en adultos afroamericanos jóvenes sanos, de 24 a 35 años. Se anticipa que necesitaremos evaluar a 90 pacientes para obtener 60 sujetos evaluables.