Étude comparative d'une semaine sur les perfusions de PTH et de PTHrP

Cette étude élargira les études de perfusion antérieures chez des volontaires sains de race blanche et asiatique dans lesquelles des perfusions continues de PTH et de PTHrP ont été administrées pendant six, 12 et 48 heures. Ces études ont démontré : 1) Il existe une augmentation dose-dépendante de la 1,25 (OH)2 vitamine D en réponse à la PTHrP et à la PTH sur plusieurs jours. 2) Il existe une réponse de la vitamine D nettement atténuée à la PTHrP par rapport à la PTH, en particulier au cours des secondes 24 heures. 3) L'augmentation de la 1,25 (OH)2 vitamine D est presque certainement responsable de l'effet calcémique plus important de la PTH par rapport à la PTHrP. 4) La PTHrP est évidemment un agoniste plus faible de la 1,25 (OH)2 vitamine D mais n'entraîne pas sa suppression comme on le voit dans l'hypercalcémie humorale maligne (HHM). Ainsi, la suppression de la 1,25 (OH)2 vitamine D observée dans le HHM reste inexpliquée. En plus d'évaluer les effets d'une perfusion de PTHrP et de PTH sur la manipulation du calcium et de la 1,25 (OH)2 vitamine D, nous avons également mesuré leurs effets sur les marqueurs du remodelage osseux. Compte tenu des observations cliniques observées dans l'hyperparathyroïdie primaire (HPT) et l'HHM, nous avons anticipé que la PTH stimulerait à la fois la résorption et la formation osseuses, tandis que la PTHrP stimulerait la résorption osseuse mais inhiberait la formation. Cependant, nous avons observé que les perfusions de PTHrP et de PTH entraînaient une augmentation équivalente et rapide de la résorption osseuse, mesurée par le N-télopeptide (NTx) et le C-télopeptide (CTx), ainsi qu'un déclin progressif de la formation osseuse. Il n'y avait pas de différence entre PTH et PTHrP. En raison de ces découvertes, il a été supposé que des perfusions d'une durée plus longue conduiraient à une augmentation de la formation osseuse et de la production de 1,25 (OH) 2D avec les deux peptides, comme on le voit dans l'HPT. Très récemment, nous avons réalisé un modèle de perfusion de sept jours chez des volontaires sains caucasiens et asiatiques pour tester cette hypothèse (J. Os Min. rés., 2011). Un total de 22 personnes ont reçu des perfusions de PTH ou de PTHrP pendant sept jours, et les doses maximales sûres se sont avérées être respectivement de 2 et 4 picomoles (pmol)/kg/heure, inférieures aux doses utilisées dans les études de perfusion précédentes plus brèves. . Tous les patients ont développé une hypercalcémie soutenue mais très légère (moyenne = 10,3 mg/dL) et une hypercalciurie avec augmentation rapide de la résorption osseuse. De manière surprenante, la formation osseuse a de nouveau été supprimée pendant les sept jours entiers avec un rebond robuste de la formation osseuse à l'arrêt du peptide respectif. Ceci est cohérent avec ce qui peut se produire pendant la lactation et le HHM, mais encore une fois contrairement à ce qui se produit dans le HPT.

Les études de perfusion précédentes ont été réalisées uniquement chez des volontaires caucasiens et asiatiques car il existe des différences physiologiques largement documentées dans le métabolisme osseux entre les Afro-Américains et les Caucasiens. Une grande partie des différences raciales notées dans le métabolisme osseux proviennent de la littérature sur l'ostéoporose. Les Afro-Américains sont connus pour avoir des densités minérales osseuses (DMO) plus élevées et pour être moins à risque de développer des fractures de fragilité. De nombreux facteurs peuvent expliquer ces différences raciales dans le métabolisme osseux, notamment l'économie calcique altérée, les différences en vitamine D, le pic de masse osseuse atteint, la masse musculaire et l'obésité, le mécanisme des chutes, les taux de remodelage, la micro-architecture osseuse, la géométrie de l'axe de la hanche et autres différences héréditaires inconnues. Il est également bien établi que les Afro-Américains ont en moyenne des concentrations de vitamine D 25-OH plus faibles et donc des niveaux de PTH plus élevés. Malgré les élévations de la PTH, il n'y a paradoxalement aucune augmentation de la perte osseuse indiquant qu'une relative résistance du squelette à la PTH peut exister. Nous espérons qu'en effectuant ce protocole de perfusion de sept jours chez des volontaires afro-américains en bonne santé, nous pourrons en apprendre davantage sur les différences raciales dans le renouvellement osseux, le calcium rénal, les concentrations de PTH, le métabolisme de la vitamine D et les réponses squelettiques à la lactation dans cette population sous-étudiée.

Quatre-vingt-dix hommes et femmes afro-américains en bonne santé seront dépistés pour une hospitalisation de huit jours au Centre de recherche clinique et translationnelle (CTRC). Soixante participants à la recherche évaluables recevront une perfusion de sept jours d'une dose prédéterminée de PTHrP ou de PTH. Les signes vitaux et les analyses de sang et d'urine seront surveillés fréquemment conformément au schéma de traitement de l'étude. La dose de départ de l'un ou l'autre des peptides, 2 picomoles (pmols)/kg, sera administrée à trois sujets sains normaux. Via un protocole d'escalade de dose, la dose sera augmentée par paliers avec des groupes successifs de trois sujets chacun, jusqu'à ce que des effets indésirables précoces (hypercalcémie légère, hypotension orthostatique, tachycardie) soient observés. Cette dose sûre déterminée sera ensuite administrée à 10 sujets. Cette conception d'étude d'escalade de dose a été utilisée dans plusieurs études antérieures dans cet établissement afin d'obtenir une hypercalcémie sérique légère et soutenue dans la plage de 10,5 à 11 mg/dL dans des études de recherche. Les chercheurs de cette étude tentent de déterminer une dose sûre de PTHrP et de PTH chez des volontaires afro-américains et de déterminer si cette population a la même réponse physiologique que les Caucasiens.

La population de sujets sera composée de jeunes adultes afro-américains en bonne santé, âgés de 24 à 35 ans. Il est prévu que nous devrons dépister 90 patients afin d'obtenir 60 sujets évaluables.