Недельное сравнительное исследование инфузий ПТГ и ПТГрП

Это исследование расширит предыдущие исследования инфузий у здоровых добровольцев из европеоидной и азиатской расы, в которых непрерывные инфузии ПТГ и ПТГрП проводились в течение шести, 12 и 48 часов. Эти исследования продемонстрировали: 1) дозозависимое увеличение 1,25(OH)2 витамина D в ответ на ПТГрП и ПТГ в течение нескольких дней. 2) Реакция витамина D на ПТГрП значительно ослаблена по сравнению с ПТГ, особенно в течение вторых 24 часов. 3) Повышение содержания 1,25(OH)2 витамина D почти наверняка отвечает за больший кальциемический эффект ПТГ по сравнению с ПТГрП. 4) ПТГрП, очевидно, является более слабым агонистом 1,25(OH)2 витамина D, но не приводит к его подавлению, как это наблюдается при злокачественной гуморальной гиперкальциемии (HHM). Таким образом, подавление 1,25 (OH) 2 витамина D, наблюдаемое при ГГМ, остается необъяснимым. В дополнение к оценке влияния инфузии ПТГрП и ПТГ на перенос кальция и 1,25 (OH) 2 витамина D, мы также измерили их влияние на маркеры метаболизма костной ткани. Учитывая клинические наблюдения, наблюдаемые при первичном гиперпаратиреозе (ГПТ) и ГГМ, мы ожидали, что ПТГ будет стимулировать как резорбцию, так и формирование кости, в то время как ПТГрП будет стимулировать резорбцию кости, но ингибировать ее формирование. Тем не менее, мы наблюдали, что инфузии ПТГрП и ПТГ приводили к эквивалентному быстрому увеличению резорбции кости, измеренному N-телопептидом (NTx) и C-телопептидом (CTx), а также к прогрессирующему снижению костеобразования. Не было никакой разницы между ПТГ и ПТГрП. Из-за этих результатов было высказано предположение, что более длительные инфузии приведут к увеличению образования костей и продукции 1,25 (OH) 2D с обоими пептидами, как это наблюдается при HPT. Совсем недавно мы завершили семидневную инфузию здоровых добровольцев европеоидной и азиатской расы, чтобы проверить эту гипотезу (J. Кость Мин. рез., 2011). В общей сложности 22 человека получали семидневные инфузии ПТГ или ПТГрП, и было обнаружено, что максимальные безопасные дозы составляют 2 и 4 пикомоль (пмоль)/кг/ч соответственно, что ниже, чем дозы, использовавшиеся в предыдущих исследованиях с более короткими инфузиями. . У всех пациентов развилась устойчивая, но очень легкая гиперкальциемия (в среднем = 10,3 мг/дл) и гиперкальциурия с быстрым увеличением резорбции кости. Неожиданно, костеобразование снова было подавлено в течение всех семи дней с сильным восстановлением костеобразования после прекращения приема соответствующего пептида. Это согласуется с тем, что может происходить во время лактации и ГГМ, но опять же противоречит тому, что происходит при ГПТ.

Предыдущие исследования инфузий проводились только на добровольцах европеоидной и азиатской расы, так как существуют широко задокументированные физиологические различия в костном метаболизме между афроамериканцами и европеоидами. Большая часть расовых различий, отмеченных в костном метаболизме, взята из литературы по остеопорозу. Известно, что афроамериканцы имеют более высокую минеральную плотность кости (МПКТ) и более низкий риск развития хрупких переломов. Есть много факторов, которые могут объяснить эти расовые различия в костном метаболизме, включая измененную экономию кальция, различия в витамине D, пиковую достигнутую костную массу, мышечную массу и ожирение, механизм падений, скорость ремоделирования, микроархитектуру кости, геометрию оси бедра и другие неизвестные наследственные различия. Также хорошо известно, что афроамериканцы в среднем имеют более низкие концентрации 25-ОН витамина D и, следовательно, более высокие уровни ПТГ. Несмотря на повышение уровня ПТГ, парадоксальным образом не наблюдается увеличения потери костной массы, что указывает на то, что может существовать относительная резистентность скелета к ПТГ. Мы надеемся, что, выполнив этот семидневный протокол инфузии у здоровых афроамериканских добровольцев, мы сможем узнать больше о расовых различиях в костном обмене, почечном кальции, концентрации паратгормона, метаболизме витамина D и реакциях скелета на лактацию в этой малоизученной популяции.

Девяносто здоровых мужчин и женщин афроамериканского происхождения пройдут обследование для восьмидневной госпитализации в Центр клинических и трансляционных исследований (CTRC). Шестьдесят поддающихся оценке участников исследования получат семидневную инфузию заранее определенной дозы либо ПТГрП, либо ПТГ. Жизненно важные признаки и анализы крови и мочи будут контролироваться часто в соответствии с технологической картой исследования. Начальную дозу любого пептида, 2 пикомоля (пмоль)/кг, вводят трем нормальным здоровым субъектам. В соответствии с протоколом повышения дозы доза будет повышаться постепенно с последовательными группами по три субъекта в каждой до тех пор, пока не появятся ранние побочные эффекты (легкая гиперкальциемия, постуральная гипотензия, тахикардия). Эта определенная безопасная доза затем будет дана 10 субъектам. Этот дизайн исследования с повышением дозы использовался в нескольких предыдущих исследованиях в этом учреждении для достижения устойчивой легкой гиперкальциемии в сыворотке в диапазоне 10,5-11 мг/дл в исследовательских исследованиях. Исследователи этого исследования пытаются определить безопасную дозу ПТГрП и ПТГ у афроамериканских добровольцев и выяснить, имеет ли эта популяция такую ​​же физиологическую реакцию, как у представителей европеоидной расы.

Испытуемая популяция будет состоять из здоровых молодых взрослых афроамериканцев в возрасте 24–35 лет. Ожидается, что нам потребуется провести скрининг 90 пациентов, чтобы получить 60 поддающихся оценке субъектов.