PTH 和 PTHrP 输液的一周比较研究

这项研究将扩展早期在健康白种人和亚洲志愿者中进行的输注研究，其中连续输注 PTH 和 PTHrP 6 小时、12 小时和 48 小时。 这些研究表明：1) 1,25 (OH)2 维生素 D 在多日内对 PTHrP 和 PTH 有剂量相关的增加。 2) 与 PTH 相比，维生素 D 对 PTHrP 的反应明显减弱，特别是在第二个 24 小时内。 3) 1,25 (OH)2 维生素 D 的增加几乎肯定是 PTH 比 PTHrP 具有更强钙血作用的原因。 4) PTHrP 显然是 1,25 (OH)2 维生素 D 的较弱激动剂，但不会导致其抑制，如在恶性肿瘤的体液性高钙血症 (HHM) 中所见。 因此，在 HHM 中观察到的 1,25 (OH)2 维生素 D 的抑制仍然无法解释。 除了评估输注 PTHrP 和 PTH 对钙处理和 1,25 (OH)2 维生素 D 的影响外，我们还测量了它们对骨转换标志物的影响。 鉴于在原发性甲状旁腺功能亢进症 (HPT) 和 HHM 中观察到的临床观察结果，我们预计 PTH 会刺激骨吸收和形成，而 PTHrP 会刺激骨吸收但抑制骨形成。 然而，我们观察到 PTHrP 和 PTH 的输注导致骨吸收的等效快速增加，如 N-端肽 (NTx) 和 C-端肽 (CTx) 所测量的，以及骨形成的逐渐下降。 PTH 和 PTHrP 之间没有区别。 由于这些发现，据推测，如在 HPT 中所见，较长持续时间的输注将导致骨形成和 1,25 (OH)2D 产生增加，这两种肽均如此。 最近，我们在健康的白种人和亚洲志愿者中完成了一个为期 7 天的输液模型来检验这一假设 (J. 骨敏。 研究，2011）。 共有 22 人接受了为期 7 天的 PTH 或 PTHrP 输注，发现最大安全剂量分别为 2 和 4 皮摩尔 (pmol)/kg/小时，低于之前更简短的输注研究中使用的剂量. 所有患者均出现持续但非常轻微的高钙血症（平均值 = 10.3 mg/dL）和高钙尿症，骨吸收迅速增加。 令人惊讶的是，骨形成在整个 7 天内再次受到抑制，并且在相应肽停止后骨形成出现强劲反弹。 这与哺乳期和 HHM 期间可能发生的情况一致，但又与 HPT 中发生的情况相反。

之前的输注研究仅在高加索人和亚洲人志愿者中进行，因为有大量文献记载非裔美国人和高加索人之间骨代谢的生理差异。 骨代谢中注意到的许多种族差异来自骨质疏松症文献。 众所周知，非裔美国人的骨密度 (BMD) 较高，并且发生脆性骨折的风险较低。 有许多因素可以解释骨代谢中的这些种族差异，包括改变的钙经济、维生素 D 差异、达到的峰值骨量、肌肉质量和肥胖、跌倒机制、重塑率、骨微结构、髋轴几何结构和其他未知的遗传差异。 还公认的是，非洲裔美国人平均具有较低的 25-OH 维生素 D 浓度，因此 PTH 水平较高。 尽管 PTH 升高，但矛盾的是骨质流失并没有增加，这表明可能存在对 PTH 的相对骨骼抵抗力。 我们希望通过在健康的非洲裔美国志愿者中执行这个为期 7 天的输液方案，我们可以更多地了解骨转换、肾钙、PTH 浓度、维生素 D 代谢和骨骼对哺乳的骨骼反应在这个未被充分研究的人群中的种族差异。

将对 90 名健康的非裔美国男性和女性进行筛查，以便在临床和转化研究中心 (CTRC) 住院八天。 60 名可评估的研究参与者将接受为期 7 天的预定剂量 PTHrP 或 PTH 输注。 根据研究流程表，将经常监测生命体征以及血液和尿液检查。 任一种肽的起始剂量为 2 皮摩尔 (pmols)/kg，将给予三名正常健康受试者。 通过剂量递增方案，剂量将逐步递增，每组连续三名受试者，直到观察到早期不良反应（轻度高钙血症、体位性低血压、心动过速）。 然后将此确定的安全剂量给予 10 名受试者。 该剂量递增研究设计已用于该机构的多项先前研究，以便在研究中实现 10.5-11 mg/dL 范围内的持续轻度血清高钙血症。 这项研究的研究人员正试图确定非洲裔美国志愿者的 PTHrP 和 PTH 的安全剂量，并确定该人群是否具有与高加索人相同的生理反应。

受试者人群将包括健康的年轻非洲裔美国成年人，年龄在 24-35 岁之间。 预计我们将需要筛选 90 名患者以获得 60 名可评估的受试者。