Einwöchige Vergleichsstudie von PTH- und PTHrP-Infusionen

Diese Studie erweitert frühere Infusionsstudien an gesunden kaukasischen und asiatischen Freiwilligen, bei denen kontinuierliche Infusionen von PTH und PTHrP für sechs, 12 und 48 Stunden verabreicht wurden. Diese Studien zeigten: 1) Es gibt einen dosisabhängigen Anstieg von 1,25 (OH)2 Vitamin D als Reaktion auf PTHrP und PTH über mehrere Tage. 2) Es gibt eine deutlich abgeschwächte Vitamin-D-Antwort auf PTHrP im Vergleich zu PTH, insbesondere während der zweiten 24 Stunden. 3) Der Anstieg von 1,25 (OH)2 Vitamin D ist mit ziemlicher Sicherheit für die stärkere kalzämische Wirkung von PTH im Vergleich zu PTHrP verantwortlich. 4) PTHrP ist offensichtlich ein schwächerer Agonist von 1,25(OH)2-Vitamin D, führt jedoch nicht zu dessen Unterdrückung, wie dies bei der malignen humoralen Hyperkalzämie (HHM) der Fall ist. Daher bleibt die bei HHM beobachtete Unterdrückung von 1,25 (OH) 2 Vitamin D ungeklärt. Zusätzlich zur Bewertung der Wirkungen einer Infusion von PTHrP und PTH auf den Umgang mit Kalzium und 1,25 (OH) 2 Vitamin D haben wir auch ihre Wirkungen auf Marker des Knochenumsatzes gemessen. Angesichts der klinischen Beobachtungen, die bei primärem Hyperparathyreoidismus (HPT) und HHM beobachtet wurden, nahmen wir an, dass PTH sowohl die Knochenresorption als auch die Knochenbildung stimulieren würde, während PTHrP die Knochenresorption stimulieren, aber die Bildung hemmen würde. Wir beobachteten jedoch, dass Infusionen von PTHrP und PTH zu einem äquivalenten schnellen Anstieg der Knochenresorption, gemessen durch N-Telopeptid (NTx) und C-Telopeptid (CTx), sowie zu einem fortschreitenden Rückgang der Knochenbildung führten. Es gab keinen Unterschied zwischen PTH und PTHrP. Aufgrund dieser Befunde wurde vermutet, dass Infusionen mit längerer Dauer zu einer Steigerung der Knochenbildung und 1,25 (OH)2D-Produktion mit beiden Peptiden führen würden, wie dies bei HPT zu sehen ist. Vor kurzem haben wir ein siebentägiges Infusionsmodell mit gesunden kaukasischen und asiatischen Freiwilligen durchgeführt, um diese Hypothese zu testen (J. Knochen Min. Res., 2011). Insgesamt 22 Personen erhielten entweder siebentägige Infusionen von PTH oder PTHrP, und die maximalen sicheren Dosen lagen bei 2 bzw. 4 Picomol (pmol)/kg/Stunde, niedriger als die Dosen, die in früheren, kürzeren Infusionsstudien verwendet wurden . Alle Patienten entwickelten eine anhaltende, aber sehr leichte Hyperkalzämie (Mittelwert = 10,3 mg/dl) und Hyperkalziurie mit schnellem Anstieg der Knochenresorption. Überraschenderweise wurde die Knochenbildung erneut für die gesamten sieben Tage unterdrückt, mit einem kräftigen Wiederanstieg der Knochenbildung nach Beendigung des jeweiligen Peptids. Dies steht im Einklang mit dem, was während der Laktation und HHM auftreten kann, aber wiederum im Gegensatz zu dem, was bei HPT auftritt.

Die vorherigen Infusionsstudien wurden nur an kaukasischen und asiatischen Freiwilligen durchgeführt, da es ausführlich dokumentierte physiologische Unterschiede im Knochenstoffwechsel zwischen Afroamerikanern und Kaukasiern gibt. Viele der beim Knochenstoffwechsel festgestellten Rassenunterschiede stammen aus der Osteoporose-Literatur. Es ist bekannt, dass Afroamerikaner eine höhere Knochenmineraldichte (BMD) haben und ein geringeres Risiko haben, Fragilitätsfrakturen zu entwickeln. Es gibt viele Faktoren, die diese Rassenunterschiede im Knochenstoffwechsel erklären können, einschließlich veränderter Kalziumökonomie, Vitamin-D-Unterschiede, maximal erreichte Knochenmasse, Muskelmasse und Fettleibigkeit, Sturzmechanismus, Umbauraten, Knochenmikroarchitektur, Hüftachsengeometrie und andere unbekannte erbliche Unterschiede. Es ist auch bekannt, dass Afroamerikaner im Durchschnitt niedrigere 25-OH-Vitamin-D-Konzentrationen und damit höhere PTH-Werte haben. Trotz PTH-Erhöhungen gibt es paradoxerweise keine Zunahme des Knochenschwunds, was darauf hindeutet, dass eine relative Skelettresistenz gegen PTH bestehen kann. Wir hoffen, dass wir durch die Durchführung dieses siebentägigen Infusionsprotokolls bei gesunden afroamerikanischen Freiwilligen mehr über Rassenunterschiede beim Knochenumsatz, renalen Kalzium, PTH-Konzentrationen, Vitamin-D-Metabolismus und Skelettreaktionen auf die Laktation in dieser wenig untersuchten Population erfahren können.

Neunzig gesunde afroamerikanische Männer und Frauen werden für eine achttägige stationäre Aufnahme in das Clinical & Translational Research Center (CTRC) untersucht. Sechzig auswertbare Forschungsteilnehmer erhalten eine siebentägige Infusion mit einer vorher festgelegten Dosis von entweder PTHrP oder PTH. Vitalfunktionen sowie Blut- und Urintests werden gemäß dem Studienablaufplan regelmäßig überwacht. Die Anfangsdosis jedes Peptids, 2 Picomol (pmol)/kg, wird drei normalen gesunden Probanden verabreicht. Über ein Dosiseskalationsprotokoll wird die Dosis schrittweise mit aufeinanderfolgenden Gruppen von jeweils drei Probanden eskaliert, bis frühe Nebenwirkungen (leichte Hyperkalzämie, orthostatische Hypotonie, Tachykardie) beobachtet werden. Diese ermittelte sichere Dosis wird dann 10 Probanden verabreicht. Dieses Design der Dosiseskalationsstudie wurde in mehreren früheren Studien an dieser Einrichtung verwendet, um in Forschungsstudien eine anhaltende leichte Serumhyperkalzämie im Bereich von 10,5–11 mg/dL zu erreichen. Die Forscher dieser Studie versuchen, eine sichere Dosis von PTHrP und PTH bei afroamerikanischen Freiwilligen zu bestimmen und festzustellen, ob diese Population die gleiche physiologische Reaktion wie Kaukasier zeigt.

Die betroffene Population besteht aus gesunden jungen afroamerikanischen Erwachsenen im Alter von 24 bis 35 Jahren. Es wird davon ausgegangen, dass wir 90 Patienten untersuchen müssen, um 60 auswertbare Probanden zu erhalten.