Jednotygodniowe badanie porównawcze infuzji PTH i PTHrP

To badanie będzie rozszerzeniem wcześniejszych badań infuzyjnych u zdrowych ochotników rasy kaukaskiej i azjatyckiej, którym podawano ciągłe wlewy PTH i PTHrP przez sześć, 12 i 48 godzin. Badania te wykazały: 1) Występuje zależny od dawki wzrost poziomu 1,25 (OH)2 witaminy D w odpowiedzi na PTHrP i PTH przez wiele dni. 2) Występuje znacznie osłabiona odpowiedź witaminy D na PTHrP w porównaniu z PTH, szczególnie w ciągu drugiej 24 godziny. 3) Wzrost 1,25 (OH)2 witaminy D jest prawie na pewno odpowiedzialny za większy efekt kalcemiczny PTH w porównaniu z PTHrP. 4) PTHrP jest oczywiście słabszym agonistą 1,25(OH)2 witaminy D, ale nie powoduje jej supresji, jak widać w humoralnej hiperkalcemii złośliwej (HHM). Tak więc supresja witaminy D 1,25 (OH) 2 obserwowana w HHM pozostaje niewyjaśniona. Oprócz oceny wpływu infuzji PTHrP i PTH na obchodzenie się z wapniem i 1,25 (OH)2 witaminy D, zmierzyliśmy również ich wpływ na markery obrotu kostnego. Biorąc pod uwagę obserwacje kliniczne obserwowane w pierwotnej nadczynności przytarczyc (HPT) i HHM, przewidywaliśmy, że PTH będzie stymulować zarówno resorpcję, jak i tworzenie kości, podczas gdy PTHrP będzie stymulować resorpcję kości, ale hamować tworzenie. Zaobserwowaliśmy jednak, że infuzje PTHrP i PTH powodowały równoważny, szybki wzrost resorpcji kości mierzony za pomocą N-telopeptydu (NTx) i C-telopeptydu (CTx), jak również postępujący spadek tworzenia kości. Nie było różnicy między PTH i PTHrP. Ze względu na te odkrycia przypuszczano, że wlewy o dłuższym czasie trwania doprowadzą do zwiększenia tworzenia kości i wytwarzania 1,25 (OH)2D z obydwoma peptydami, jak widać w HPT. Niedawno zakończyliśmy siedmiodniowy model infuzji u zdrowych ochotników rasy kaukaskiej i azjatyckiej, aby przetestować tę hipotezę (J. Kość min. Rez., 2011). Łącznie 22 osobom podano siedmiodniowe wlewy PTH lub PTHrP, a maksymalne bezpieczne dawki okazały się odpowiednio o 2 i 4 pikomole (pmol)/kg/godz. . U wszystkich pacjentów rozwinęła się utrzymująca się, ale bardzo łagodna hiperkalcemia (średnia = 10,3 mg/dl) i hiperkalciuria z szybkim wzrostem resorpcji kości. Co zaskakujące, tworzenie kości ponownie zostało zahamowane przez całe siedem dni z silnym odbiciem tworzenia kości po zaprzestaniu podawania odpowiedniego peptydu. Jest to zgodne z tym, co może wystąpić podczas laktacji i HHM, ale znowu w przeciwieństwie do tego, co występuje w HPT.

Poprzednie badania infuzji przeprowadzono tylko u ochotników rasy kaukaskiej i azjatyckiej, ponieważ istnieją obszernie udokumentowane różnice fizjologiczne w metabolizmie kości między Afroamerykanami a osobami rasy kaukaskiej. Wiele różnic rasowych odnotowanych w metabolizmie kości pochodzi z literatury dotyczącej osteoporozy. Wiadomo, że Afroamerykanie mają wyższą gęstość mineralną kości (BMD) i są mniej narażeni na rozwój złamań powodujących łamliwość. Istnieje wiele czynników, które mogą wyjaśniać różnice rasowe w metabolizmie kości, w tym zmieniona gospodarka wapniowa, różnice w witaminie D, szczytowa osiągnięta masa kostna, masa mięśniowa i otyłość, mechanizm upadków, tempo przebudowy, mikroarchitektura kości, geometria osi bioder i inne nieznane różnice dziedziczne. Powszechnie wiadomo również, że Afroamerykanie mają średnio niższe stężenie 25-OH witaminy D, a tym samym wyższy poziom PTH. Pomimo podwyższenia PTH, paradoksalnie nie obserwuje się wzrostu utraty masy kostnej, co wskazuje, że może istnieć względna oporność szkieletu na PTH. Mamy nadzieję, że wykonując ten siedmiodniowy protokół infuzji u zdrowych afroamerykańskich ochotników, możemy dowiedzieć się więcej o różnicach rasowych w obrocie kostnym, stężeniu wapnia w nerkach, stężeniach PTH, metabolizmie witaminy D i reakcjach szkieletu na laktację w tej niedostatecznie zbadanej populacji.

Dziewięćdziesięciu zdrowych Afroamerykanów i Afroamerykanów zostanie poddanych badaniu przesiewowemu przed ośmiodniowym przyjęciem do Centrum Badań Klinicznych i Translacyjnych (CTRC). Sześćdziesięciu ocenianych uczestników badania otrzyma siedmiodniową infuzję z góry określonej dawki PTHrP lub PTH. Oznaki życiowe oraz badania krwi i moczu będą często monitorowane zgodnie z arkuszem przebiegu badania. Dawka początkowa każdego z peptydów, 2 pikomole (pmole)/kg, zostanie podana trzem zdrowym osobnikom. Zgodnie z protokołem zwiększania dawki, dawka będzie stopniowo zwiększana w kolejnych grupach po trzy osoby, aż do zaobserwowania wczesnych działań niepożądanych (łagodna hiperkalcemia, niedociśnienie ortostatyczne, tachykardia). Ta określona bezpieczna dawka zostanie następnie podana 10 pacjentom. Ten schemat badania z eskalacją dawki został wykorzystany w kilku wcześniejszych badaniach w tej instytucji w celu uzyskania trwałej łagodnej hiperkalcemii w surowicy w zakresie 10,5-11 mg/dl w badaniach naukowych. Badacze w tym badaniu próbują określić bezpieczną dawkę PTHrP i PTH u afroamerykańskich ochotników i ustalić, czy ta populacja ma taką samą reakcję fizjologiczną jak ludzie rasy kaukaskiej.

Badana populacja będzie składać się ze zdrowych młodych dorosłych Afroamerykanów w wieku 24-35 lat. Przewiduje się, że będziemy musieli przebadać 90 pacjentów, aby uzyskać 60 pacjentów podlegających ocenie.