Otevřená studie fáze I/IIa s eskalací dávky 2B3-101 u pacientů se solidními nádory a metastázami v mozku nebo recidivujícím maligním gliomem.

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 let.
2. Měřitelné intrakraniální onemocnění pomocí MRI.
3. Stav výkonu ECOG ≤ 2.
4. Předpokládaná délka života minimálně 8 týdnů.
5. Toxicita vzniklá v důsledku předchozí protinádorové terapie (radiační terapie, chemoterapie nebo operace) musí být vyřešena na ≤ stupeň 2 (jak je definováno v CTCAE verze 4.0).
6. Žádný důkaz (kortikální) kognitivní poruchy, jak je definováno skóre Mini-Mental Status Exam (MMSE) ≥ 25/30.
7. Písemný informovaný souhlas podle místních směrnic.

Kromě výše uvedených kritérií způsobilosti platí následující kritéria:

8.

• 2B3-101 fáze eskalace dávky jediné látky:

  1. Pacienti s patologicky potvrzenou diagnózou pokročilých, recidivujících solidních nádorů a jednoznačným průkazem mozkových metastáz, které jsou refrakterní na standardní léčbu nebo pro které standardní léčba neexistuje, nebo s jednoznačným průkazem nově diagnostikovaných neléčených mozkových metastáz a kontrolovaného extrakraniálního onemocnění, které podle multidisciplinárního rozhodnutí týmu nevyžadují okamžitou radioterapii, operaci nebo standardní systematickou chemoterapii. Mozkové metastázy mohou být stabilní, progresivní, symptomatické nebo asymptomatické mozkové metastázy/y. Stabilní nebo klesající dávka steroidů (např. dexamethason) po dobu 7 dnů před výchozí MRI nebo antiepileptika neindukující enzymy.

     nebo -

  2. Pacienti s patologií potvrdili diagnózu pokročilého, recidivujícího primárního maligního (III. a IV. stupně) gliomu, kteří jsou refrakterní na standardní léčbu nebo pro něž standardní léčba neexistuje. Stabilní nebo klesající dávka steroidů (např. dexamethason) po dobu 7 dnů před výchozí MRI nebo antiepileptika neindukující enzymy jsou povolena.
• 2B3-101 v kombinaci s fází eskalace dávky trastuzumabu:

Pacienti s histologicky potvrzeným HER2-pozitivním (IHC 3+ nebo fluorescenční hybridizace in situ [FISH] amplifikována; klinickým testem na primárním nebo metastatickém nádoru) adenokarcinomem prsu s jednoznačným důkazem mozkových metastáz, které jsou refrakterní na standardní léčbu nebo pro u kterých neexistuje žádná standardní terapie nebo s jednoznačným důkazem nově diagnostikovaných neléčených mozkových metastáz a kontrolovaného extrakraniálního onemocnění, které podle rozhodnutí multidisciplinárního týmu nevyžadují okamžitou radioterapii, lze do této eskalační fáze zařadit i operaci nebo standardní systematickou chemoterapii.

- Fáze expanze mozkových metastáz rakoviny prsu:

1. Pacientky s patologicky potvrzenou diagnózou pokročilého, recidivujícího karcinomu prsu s alespoň jednou progresivní a/nebo novou metastatickou mozkovou lézí, které jsou refrakterní na standardní léčbu nebo pro které standardní léčba neexistuje. Mozkové metastázy mohou být stabilní, progresivní, symptomatické nebo asymptomatické mozkové metastázy/y. Stabilní nebo klesající dávka steroidů (např. dexamethason) po dobu 7 dnů před výchozí MRI nebo antiepileptika neindukující enzymy.

   nebo -

2. Pacientky s patologicky potvrzenou diagnózou pokročilého karcinomu prsu s nově diagnostikovanými, neléčenými mozkovými metastázami a kontrolovaným extrakraniálním onemocněním, které dle rozhodnutí multidisciplinárního týmu nevyžadují okamžitou radioterapii, operaci ani standardní systematickou chemoterapii.

SCLC mozkové metastázy studijní rameno expanzní fáze:

1. Pacienti s patologicky potvrzenou diagnózou pokročilého, recidivujícího SCLC s alespoň jednou progresivní a/nebo novou metastatickou lézí mozku, kteří jsou refrakterní na standardní léčbu nebo pro něž žádná standardní terapie neexistuje. Stabilní nebo klesající dávky steroidů (např. dexamethason) po dobu 7 dnů před výchozí MRI a/nebo použití antiepileptik neindukujících enzymy je povoleno.

   Nebo

2. Pacienti s patologicky potvrzenou diagnózou pokročilého SCLC s nově diagnostikovanými, neléčenými mozkovými metastázami a kontrolovaným extrakraniálním onemocněním, které podle rozhodnutí multidisciplinárního týmu nevyžadují okamžitou radioterapii, operaci nebo standardní systematickou chemoterapii.

Metastázy melanomu v mozku studují rameno expanzní fáze:

1. Pacienti s patologicky potvrzenou diagnózou pokročilého, recidivujícího melanomu s alespoň jednou progresivní a/nebo novou metastatickou lézí mozku, kteří jsou refrakterní na standardní léčbu nebo pro něž žádná standardní terapie neexistuje. Stabilní nebo klesající dávky steroidů (např. dexamethason) po dobu 7 dnů před výchozí MRI a/nebo použití antiepileptik neindukujících enzymy je povoleno.

   Nebo

2. Pacienti s patologicky potvrzenou diagnózou pokročilého melanomu s nově diagnostikovanými, neléčenými mozkovými metastázami a kontrolovaným extrakraniálním onemocněním, které dle rozhodnutí multidisciplinárního týmu nevyžadují okamžitou radioterapii, operaci ani standardní systematickou chemoterapii.

Rameno studie rekurentního maligního gliomu expanzní fáze:

1. 7 pacientů s histologicky prokázaným gliomem IV. stupně, který progreduje po léčbě první linie chirurgickým zákrokem nebo biopsií s následnou frakcionovanou radioterapií se současnou chemoterapií obsahující temozolomid.

   a

2. 7 pacientů s recidivujícím histologicky potvrzeným maligním (WHO stupeň III a IV) gliomem nebo histologicky potvrzeným nízkým stupněm (WHO stupeň II) gliomem s radiografickým průkazem maligní transformace pomocí MRI, kteří jsou refrakterní na standardní léčbu, nebo pro které neexistuje standardní léčba nebo nevyžadují okamžitou standardní terapii podle rozhodnutí multidisciplinárního týmu. Pacienti v obou skupinách by měli mít stabilní nebo klesající dávku steroidů (např. dexamethason) minimálně 7 dní před výchozí MRI. Antiepileptika neindukující enzymy jsou povolena

   Kritéria vyloučení.

   • Předchozí léčba. 1. Méně než 1 týden od poslední léčby lapatinibem, méně než 2 týdny od poslední léčby vemurafenibem, méně než 4 týdny od poslední léčby chemoterapií, biologickou léčbou, imunoterapií a systémovou radioterapií (kromě paliativního záření dodaného do

     2. Pacienti, kteří dostali maximální kumulativní dávku volného (tj. nelipozomálního) nebo lipozomálního doxorubicinu > 360 mg/m2 nebo volného epirubicinu > 600 mg/m2.

   • Současná léčba. 3. Současná nebo nedávná (do 30 dnů od první studijní léčby) léčba jiným hodnoceným lékem nebo účast v jiné výzkumné studii.

   • Hematologie, koagulace a biochemie. 4. Nedostatečná funkce kostní dřeně: Absolutní počet neutrofilů (ANC): < 1,5 x 109/l nebo počet krevních destiček < 100 x 109/l nebo hemoglobin < 6 mmol/l.

     5. Nedostatečná funkce jater, definovaná jako:

     • Sérový (celkový) bilirubin > 1,5 x ULN pro instituci, pokud nejsou žádné jaterní metastázy (> 2 x ULN u pacientů s jaterními metastázami);

     • AST nebo ALT > 2,5 x ULN bez jaterních metastáz (> 4 x ULN u pacientů s jaterními metastázami);

     • Hladiny alkalické fosfatázy > 2,5 x ULN, pokud nejsou žádné jaterní metastázy (> 5 x ULN u pacientů s jaterními metastázami nebo > 10 x ULN u pacientů s kostními metastázami).

       6. Neadekvátní funkce ledvin, definovaná jako:

     • Sérový kreatinin > 1,5 x ULN.

   • Jiný. 7. Leptomeningeální karcinomatóza jako jediné místo postižení CNS. 8. Těhotenství nebo kojení. Sérový těhotenský test, který má být proveden do 7 dnů před zahájením studijní léčby, nebo do 14 dnů, po kterém následuje potvrzující těhotenský test z moči během 7 dnů před zahájením studijní léčby.

     9. Pro ženy ve fertilním věku (definované jako < 2 roky po poslední menstruaci a nejsou chirurgicky sterilní) a pro muže, kteří nejsou chirurgicky sterilní, nebo s partnerkami ve fertilním věku: absence účinných, nehormonálních prostředků antikoncepce (nitroděložní antikoncepční prostředek, bariérová metoda antikoncepce ve spojení se spermicidním gelem).

     10. Velký chirurgický výkon (včetně otevřené biopsie, s výjimkou centrální linie IV a portacath) během 28 dnů před první léčbou ve studii nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu léčby ve studii.

     11. Symptomy motorické, senzorické nebo kraniální neuropatie 3. nebo 4. stupně (jak je definováno v CTCAE verze 4.0).

     12. Nekontrolovaná hypertenze (systolická > 150 mm Hg a/nebo diastolická > 100 mm Hg).

     13. Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění definované jako:

     • Cévní mozková příhoda během ≤ 6 měsíců před 1. dnem;

     • Přechodný ischemický záchvat (TIA) během ≤ 6 měsíců před 1. dnem;

     • Infarkt myokardu během ≤ 6 měsíců před 1. dnem;

     • Nestabilní angina pectoris;

     • městnavé srdeční selhání (CHF) II. nebo vyššího stupně podle New York Heart Association (NYHA);
     • Závažná srdeční arytmie vyžadující léky;

     • Klinicky relevantní patologické nálezy na EKG. 14. Ejekční frakce levé komory (LVEF) pomocí MUGA nebo ECHO < 55 % u pacientů užívajících 2B3-101 v kombinaci s trastuzumabem. Pro pacienty, kteří dostávají léčbu jedinou látkou 2B3-101. Ejekční frakce levé komory (LVEF) pomocí MUGA nebo ECHO < 50 %.

       15. Známá přecitlivělost na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva (např. doxorubicin, PEG nebo GSH).

       16. Důkazy o jakýchkoli jiných zdravotních stavech (jako je psychiatrické onemocnění, infekční onemocnění, fyzikální vyšetření nebo laboratorní nálezy), které mohou narušovat plánovanou léčbu, ovlivnit compliance pacienta nebo vystavit pacienta vysokému riziku komplikací souvisejících s léčbou.