En öppen fas I/IIa, doseskalerande studie av 2B3-101 hos patienter med solida tumörer och hjärnmetastaser eller återkommande malignt gliom.

Inklusionskriterier:

1. Ålder ≥ 18 år.
2. Mätbar intrakraniell sjukdom med MRT.
3. ECOG-prestandastatus ≤ 2.
4. Beräknad förväntad livslängd på minst 8 veckor.
5. Toxicitet som uppstått som ett resultat av tidigare anticancerterapi (strålbehandling, kemoterapi eller kirurgi) måste lösas till ≤ grad 2 (enligt definitionen av CTCAE version 4.0).
6. Inga tecken på (kortikal) kognitiv funktionsnedsättning enligt definitionen av en Mini-Mental Status Exam (MMSE) poäng ≥ 25/30.
7. Skriftligt informerat samtycke enligt lokala riktlinjer.

Utöver de ovan angivna behörighetskriterierna är följande kriterier tillämpliga:

8.

• 2B3-101 dosupptrappningsfas för singelmedel:

  1. Patienter med patologiskt bekräftad diagnos av avancerade, återkommande solida tumörer och otvetydiga bevis på hjärnmetastaser som är motståndskraftiga mot standardterapi eller för vilka det inte finns någon standardterapi eller med otvetydiga bevis för nydiagnostiserade obehandlade hjärnmetastaser och kontrollerad extrakraniell sjukdom som enligt den multidisciplinära teambeslut kräver inte omedelbar strålbehandling, kirurgi eller vanlig systematisk kemoterapi. Hjärnmetastaser kan vara stabila, progressiva, symtomatiska eller asymtomatiska hjärnmetastaser. Stabil eller minskande dos av steroider (t. dexametason) i 7 dagar före baslinje-MRT eller icke-enzyminducerande antiepileptika är tillåtet.

     Eller -

  2. Patienter med patologi bekräftade diagnosen avancerad, återkommande primär malignt (grad III och IV) gliom som är refraktära mot standardterapi eller för vilka det inte finns någon standardterapi. Stabil eller minskande dos av steroider (t. dexametason) i 7 dagar före baslinje-MRT eller icke-enzyminducerande antiepileptika är tillåtna.
• 2B3-101 i kombination med trastuzumab dosökningsfas:

Patienter med histologiskt bekräftat HER2-positivt (IHC 3+ eller fluorescens in situ hybridisering [FISH] amplifierad; genom klinisk analys på antingen primär eller metastaserad tumör) adenokarcinom i bröstet med otvetydiga bevis på hjärnmetastaser som är motståndskraftiga mot standardterapi eller för där det inte finns någon standardterapi eller med otvetydiga bevis för nydiagnostiserade obehandlade hjärnmetastaser och kontrollerad extrakraniell sjukdom som enligt det multidisciplinära teamets beslut inte kräver omedelbar strålbehandling, kirurgi eller vanlig systematisk kemoterapi kan också inkluderas i denna eskaleringsfas.

- Bröstcancer hjärnmetastas expansionsfas:

1. Patienter med patologiskt bekräftad diagnos av avancerad, återkommande bröstcancer med minst en progressiv och/eller ny metastaserad hjärnskada, som är motståndskraftiga mot standardterapi eller för vilka ingen standardterapi existerar. Hjärnmetastaser kan vara stabila, progressiva, symtomatiska eller asymtomatiska hjärnmetastaser. Stabil eller minskande dos av steroider (t. dexametason) i 7 dagar före baslinje-MRT eller icke-enzyminducerande antiepileptika är tillåtet.

   Eller -

2. Patienter med patologiskt bekräftad diagnos av avancerad bröstcancer med nydiagnostiserade, obehandlade, hjärnmetastaser och kontrollerad extrakraniell sjukdom som enligt det multidisciplinära teamets beslut inte kräver omedelbar strålbehandling, kirurgi eller vanlig systematisk kemoterapi.

SCLC hjärnmetastaser studiearm av expansionsfasen:

1. Patienter med patologiskt bekräftad diagnos av avancerad, återkommande SCLC med minst en progressiv och/eller ny metastaserad hjärnskada som är motståndskraftig mot standardterapi eller för vilka ingen standardterapi existerar. Stabila eller minskande doser av steroider (t. dexametason) i 7 dagar före baslinje-MRT och/eller användning av icke-enzyminducerande antiepileptika är tillåtna.

   Eller

2. Patienter med patologiskt bekräftad diagnos av avancerad SCLC med nydiagnostiserade, obehandlade hjärnmetastaser och kontrollerad extrakraniell sjukdom som enligt det multidisciplinära teamets beslut inte kräver omedelbar strålbehandling, kirurgi eller vanlig systematisk kemoterapi.

Melanom hjärnmetastaser studiearm av expansionsfasen:

1. Patienter med patologiskt bekräftad diagnos av avancerat, återkommande melanom med minst en progressiv och/eller ny metastaserad hjärnskada som är motståndskraftig mot standardterapi eller för vilka ingen standardterapi existerar. Stabila eller minskande doser av steroider (t. dexametason) i 7 dagar före baslinje-MRT och/eller användning av icke-enzyminducerande antiepileptika är tillåtna.

   Eller

2. Patienter med patologiskt bekräftad diagnos av avancerat melanom med nydiagnostiserade, obehandlade, hjärnmetastaser och kontrollerad extrakraniell sjukdom som enligt det multidisciplinära teamets beslut inte kräver omedelbar strålbehandling, kirurgi eller vanlig systematisk kemoterapi.

Återkommande studiearm av maligna gliom i expansionsfasen:

1. 7 patienter med histologiskt bevisat gliom grad IV, som är progressiv efter förstahandsbehandling med kirurgi eller biopsi följt av fraktionerad strålbehandling med samtidig temozolomidinnehållande kemoterapi.

   och

2. 7 patienter med återkommande histologiskt bekräftat malignt (WHO grad III och IV) gliom eller histologiskt bekräftat låggradigt (WHO grad II) gliom med radiografiska tecken på malign transformation genom MRT, som är motståndskraftiga mot standardterapi, eller för vilka ingen standardterapi existerar eller inte kräver omedelbar standardterapi enligt beslutet i det multidisciplinära teamet. Patienter i båda grupperna bör ha stabil eller minskande dos av steroider (t. dexametason) i minst 7 dagar före baslinje-MRT. Icke-enzyminducerande antiepileptika är tillåtna

   Exklusions kriterier.

   • Tidigare behandling. 1. Mindre än 1 vecka sedan den senaste behandlingen med lapatinib, mindre än 2 veckor sedan den senaste behandlingen med vemurafenib, mindre än 4 veckor sedan den senaste behandlingen av kemoterapi, biologisk terapi, immunterapi och systemisk strålbehandling (förutom palliativ strålning som levereras till

     2. Patienter som har fått en maximal kumulativ dos av fritt (d.v.s. icke-liposomalt) eller liposomalt doxorubicin > 360 mg/m2 eller fritt epirubicin > 600 mg/m2.

   • Aktuell behandling. 3. Pågående eller nyligen (inom 30 dagar efter första studiebehandlingen) behandling med ett annat prövningsläkemedel eller deltagande i en annan prövningsstudie.

   • Hematologi, koagulation och biokemi. 4. Otillräcklig benmärgsfunktion: Absolut neutrofilantal (ANC): < 1,5 x 109/L, eller trombocytantal < 100 x 109/L eller hemoglobin < 6 mmol/L.

     5. Otillräcklig leverfunktion, definierad som:

     • Serum (totalt) bilirubin > 1,5 x ULN för institutionen om inga levermetastaser (> 2 x ULN hos patienter med levermetastaser);

     • ASAT eller ALAT > 2,5 x ULN om inga levermetastaser (> 4 x ULN hos patienter med levermetastaser);

     • Alkaliska fosfatasnivåer > 2,5 x ULN om inga levermetastaser (> 5 x ULN hos patienter med levermetastaser, eller > 10 x ULN hos patienter med benmetastaser).

       6. Otillräcklig njurfunktion, definierad som:

     • Serumkreatinin > 1,5 x ULN.

   • Övrig. 7. Leptomeningeal carcinomatosis som det enda stället för CNS-inblandning. 8. Graviditet eller amning. Serumgraviditetstest ska utföras inom 7 dagar före studiebehandlingens start, eller inom 14 dagar följt av ett bekräftande uringraviditetstest inom 7 dagar före studiebehandlingens start.

     9. För kvinnliga försökspersoner i fertil ålder (definierat som < 2 år efter senaste menstruation och inte kirurgiskt sterila) och manliga försökspersoner som inte är kirurgiskt sterila eller med kvinnliga partner i fertil ålder: avsaknad av effektiva, icke-hormonella preventivmedel (intrauterin) preventivmedel, barriärmetod för preventivmedel i kombination med spermiedödande gel).

     10. Större kirurgiska ingrepp (inklusive öppen biopsi, exklusive centrallinje IV och portacath) inom 28 dagar före den första studiebehandlingen, eller förväntan om behovet av större operation under studiebehandlingens gång.

     11. Symtom på motorisk, sensorisk eller kraniell neuropati av grad 3 eller 4 (enligt definitionen av CTCAE version 4.0).

     12. Okontrollerad hypertoni (systolisk > 150 mm Hg och/eller diastolisk > 100 mm Hg).

     13. Kliniskt signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulär sjukdom definierad som:

     • Stroke inom ≤ 6 månader före dag 1;

     • Övergående ischemisk attack (TIA) inom ≤ 6 månader före dag 1;

     • Hjärtinfarkt inom ≤ 6 månader före dag 1;

     • Instabil angina;

     • New York Heart Association (NYHA) grad II eller högre kronisk hjärtsvikt (CHF);
     • Allvarlig hjärtarytmi som kräver medicinering;

     • Kliniskt relevanta patologiska fynd i EKG. 14. Vänster ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) av MUGA eller ECHO < 55 % för patienter som får 2B3-101 i kombination med trastuzumab. För patienter som får behandling med enstaka medel 2B3-101. Vänster kammare Ejection Fraction (LVEF) av MUGA eller ECHO < 50%.

       15. Känd överkänslighet mot något av studieläkemedlets hjälpämnen (t.ex. doxorubicin, PEG eller GSH).

       16. Bevis på andra medicinska tillstånd (såsom psykiatrisk sjukdom, infektionssjukdomar, fysisk undersökning eller laboratoriefynd) som kan störa den planerade behandlingen, påverka patientens följsamhet eller utsätta patienten för hög risk för behandlingsrelaterade komplikationer.