Otwarte badanie fazy I/IIa ze zwiększaniem dawki 2B3-101 u pacjentów z guzami litymi i przerzutami do mózgu lub nawrotowym glejakiem złośliwym.

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥ 18 lat.
2. Mierzalna choroba wewnątrzczaszkowa za pomocą MRI.
3. Stan sprawności ECOG ≤ 2.
4. Szacunkowa długość życia co najmniej 8 tygodni.
5. Toksyczność spowodowana wcześniejszą terapią przeciwnowotworową (radioterapią, chemioterapią lub zabiegiem chirurgicznym) musi zostać zmniejszona do stopnia ≤ 2. (zgodnie z definicją CTCAE wersja 4.0).
6. Brak dowodów na (korowe) upośledzenie funkcji poznawczych, określone na podstawie wyniku Mini-Mental Status Exam (MMSE) ≥ 25/30.
7. Pisemna świadoma zgoda zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Oprócz wyżej wymienionych kryteriów kwalifikowalności zastosowanie mają następujące kryteria:

8.

• Faza zwiększania dawki pojedynczego środka 2B3-101:

  1. Chorzy z patologicznie potwierdzonym rozpoznaniem zaawansowanych, nawracających guzów litych i jednoznacznymi dowodami przerzutów do mózgu opornych na standardowe leczenie lub dla których nie istnieje standardowe leczenie lub z jednoznacznymi dowodami na nowo rozpoznane nieleczone przerzuty do mózgu i kontrolowaną chorobę pozaczaszkową, która według multidyscyplinarnej decyzji zespołu nie wymagają natychmiastowej radioterapii, operacji ani standardowej systematycznej chemioterapii. Przerzuty do mózgu mogą być stabilnymi, postępującymi, objawowymi lub bezobjawowymi przerzutami do mózgu. Stała lub zmniejszająca się dawka sterydów (np. deksametazon) przez 7 dni przed wyjściowym badaniem MRI lub leki przeciwpadaczkowe nieindukujące enzymów.

     Lub -

  2. Pacjenci z patologią potwierdzili rozpoznanie zaawansowanego, nawrotowego glejaka pierwotnego (stopień III i IV), opornego na standardowe leczenie lub dla którego nie istnieje standardowa terapia. Stała lub zmniejszająca się dawka sterydów (np. deksametazon) przez 7 dni przed wyjściowym badaniem MRI lub leki przeciwpadaczkowe nieindukujące enzymów.
• 2B3-101 w połączeniu z fazą zwiększania dawki trastuzumabu:

Pacjenci z potwierdzonym histologicznie HER2-dodatnim (IHC 3+ lub z amplifikacją fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ [FISH]; w teście klinicznym na guzie pierwotnym lub z przerzutami) gruczolakorakiem piersi z jednoznacznymi dowodami przerzutów do mózgu, które są oporne na standardowe leczenie lub do tej fazy eskalacji można również zaliczyć pacjentów, u których nie istnieje standardowa terapia lub z jednoznacznymi dowodami na nowo zdiagnozowane nieleczone przerzuty do mózgu i kontrolowaną chorobę pozaczaszkową, które zgodnie z decyzją zespołu wielodyscyplinarnego nie wymagają natychmiastowej radioterapii, operacji ani standardowej systematycznej chemioterapii.

- Faza ekspansji przerzutów raka piersi do mózgu:

1. Pacjenci z patologicznie potwierdzonym rozpoznaniem zaawansowanego, nawrotowego raka piersi z co najmniej jedną postępującą i/lub nową zmianą przerzutową do mózgu, którzy są oporni na standardowe leczenie lub dla których nie istnieje standardowe leczenie. Przerzuty do mózgu mogą być stabilnymi, postępującymi, objawowymi lub bezobjawowymi przerzutami do mózgu. Stała lub zmniejszająca się dawka sterydów (np. deksametazon) przez 7 dni przed wyjściowym badaniem MRI lub leki przeciwpadaczkowe nieindukujące enzymów.

   Lub -

2. Pacjenci z patologicznie potwierdzonym rozpoznaniem zaawansowanego raka piersi z nowo rozpoznanymi, nieleczonymi przerzutami do mózgu i kontrolowaną chorobą pozaczaszkową, którzy według decyzji wielodyscyplinarnego zespołu nie wymagają natychmiastowej radioterapii, operacji lub standardowej systematycznej chemioterapii.

Ramię badania przerzutów do mózgu SCLC fazy ekspansji:

1. Pacjenci z patologicznie potwierdzonym rozpoznaniem zaawansowanego, nawrotowego SCLC z co najmniej jedną postępującą i/lub nową przerzutową zmianą w mózgu, która jest oporna na standardowe leczenie lub dla której nie istnieje standardowe leczenie. Stałe lub zmniejszające się dawki sterydów (np. deksametazonu) przez 7 dni przed wyjściowym badaniem MRI i (lub) stosowanie leków przeciwpadaczkowych nieindukujących enzymów jest dozwolone.

   Lub

2. Pacjenci z patologicznie potwierdzonym rozpoznaniem zaawansowanego DRP z nowo rozpoznanymi, nieleczonymi przerzutami do mózgu i kontrolowaną chorobą pozaczaszkową, którzy według decyzji wielodyscyplinarnego zespołu nie wymagają natychmiastowej radioterapii, leczenia chirurgicznego lub standardowej systematycznej chemioterapii.

Badanie przerzutów czerniaka do mózgu w fazie ekspansji:

1. Pacjenci z patologicznie potwierdzonym rozpoznaniem zaawansowanego, nawrotowego czerniaka z co najmniej jedną postępującą i/lub nowymi przerzutami do mózgu, którzy są oporni na standardowe leczenie lub dla których nie istnieje standardowe leczenie. Stałe lub zmniejszające się dawki sterydów (np. deksametazonu) przez 7 dni przed wyjściowym badaniem MRI i (lub) stosowanie leków przeciwpadaczkowych nieindukujących enzymów jest dozwolone.

   Lub

2. Pacjenci z patologicznie potwierdzonym rozpoznaniem zaawansowanego czerniaka z nowo rozpoznanymi, nieleczonymi przerzutami do mózgu i kontrolowaną chorobą pozaczaszkową, którzy według decyzji wielodyscyplinarnego zespołu nie wymagają natychmiastowej radioterapii, leczenia chirurgicznego lub standardowej systematycznej chemioterapii.

Ramię badania nawracającego glejaka złośliwego w fazie ekspansji:

1. 7 pacjentów z potwierdzonym histologicznie glejakiem IV stopnia, który postępuje po leczeniu pierwszego rzutu chirurgicznym lub biopsją, a następnie frakcjonowaną radioterapią z jednoczesną chemioterapią zawierającą temozolomid.

   oraz

2. 7 pacjentów z histologicznie potwierdzonym glejakiem złośliwym (stopień III i IV wg WHO) lub potwierdzonym histologicznie glejakiem o niskim stopniu złośliwości (stopień II wg WHO) z radiograficznymi dowodami transformacji złośliwej w MRI, którzy są oporni na standardowe leczenie lub dla których nie istnieje standardowe leczenie lub nie wymagają natychmiastowej standardowej terapii zgodnie z decyzją zespołu multidyscyplinarnego. Pacjenci w obu grupach powinni otrzymywać stabilną lub zmniejszającą się dawkę steroidów (np. deksametazon) przez co najmniej 7 dni przed wyjściowym badaniem MRI. Dozwolone są leki przeciwpadaczkowe nieindukujące enzymów

   Kryteria wyłączenia.

   • Leczenie wstępne. 1. Mniej niż 1 tydzień od ostatniego leczenia lapatynibem, mniej niż 2 tygodnie od ostatniego leczenia wemurafenibem, mniej niż 4 tygodnie od ostatniego leczenia chemioterapią, terapią biologiczną, immunoterapią i radioterapią systemową (z wyjątkiem radioterapii paliatywnej dostarczanej do

     2. Pacjenci, którzy otrzymali maksymalną skumulowaną dawkę wolnej (tj. nieliposomalnej) lub liposomalnej doksorubicyny > 360 mg/m2 lub wolnej epirubicyny > 600 mg/m2.

   • Bieżące leczenie. 3. Obecne lub niedawne (w ciągu 30 dni od pierwszego leczenia w ramach badania) leczenie innym badanym lekiem lub udział w innym badaniu.

   • Hematologia, koagulacja i biochemia. 4. Niewłaściwa czynność szpiku kostnego: Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC): < 1,5 x 109/l lub liczba płytek krwi < 100 x 109/l lub hemoglobina < 6 mmol/l.

     5. Niewłaściwa czynność wątroby, definiowana jako:

     • Stężenie bilirubiny (całkowitej) w surowicy > 1,5 x GGN dla danej instytucji, jeśli nie ma przerzutów do wątroby (> 2 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby);

     • AspAT lub AlAT > 2,5 x GGN, jeśli nie ma przerzutów do wątroby (> 4 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby);

     • Stężenie fosfatazy alkalicznej > 2,5 x GGN, jeśli nie ma przerzutów do wątroby (> 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby lub > 10 x GGN u pacjentów z przerzutami do kości).

       6. Niewłaściwa czynność nerek, definiowana jako:

     • Kreatynina w surowicy > 1,5 x GGN.

   • Inne. 7. Rak opon mózgowo-rdzeniowych jako jedyne miejsce zajęcia OUN. 8. Ciąża lub laktacja. Test ciążowy z surowicy należy wykonać w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub w ciągu 14 dni, po czym należy wykonać potwierdzający test ciążowy z moczu w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

     9. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym (zdefiniowanych jako < 2 lata po ostatniej miesiączce i niesterylnych chirurgicznie) oraz mężczyzn, którzy nie są sterylni chirurgicznie lub których partnerki mogą zajść w ciążę: brak skutecznych, niehormonalnych środków antykoncepcji (domaciczna wkładka antykoncepcyjna, mechaniczna metoda antykoncepcji w połączeniu z żelem plemnikobójczym).

     10. Poważny zabieg chirurgiczny (w tym biopsja otwarta, z wyłączeniem IV linii centralnej i portacath) w ciągu 28 dni przed pierwszym badanym leczeniem lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnej operacji w trakcie trwania badanego leczenia.

     11. Objawy neuropatii ruchowej, czuciowej lub czaszkowej stopnia 3 lub 4 (zgodnie z definicją CTCAE wersja 4.0).

     12. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (skurczowe > 150 mm Hg i/lub rozkurczowe > 100 mm Hg).

     13. Istotne klinicznie (tj. czynna) choroba układu krążenia zdefiniowana jako:

     • Udar w ciągu ≤ 6 miesięcy przed 1. dniem;

     • Przemijający atak niedokrwienny (TIA) w ciągu ≤ 6 miesięcy przed 1. dniem;

     • zawał mięśnia sercowego w ciągu ≤ 6 miesięcy przed 1. dniem;

     • niestabilna dusznica bolesna;

     • Zastoinowa niewydolność serca (CHF) stopnia II lub wyższego według New York Heart Association (NYHA);
     • Poważna arytmia serca wymagająca leczenia;

     • Klinicznie istotne zmiany patologiczne w EKG. 14. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) według MUGA lub ECHO < 55% u pacjentów otrzymujących 2B3-101 w skojarzeniu z trastuzumabem. Dla pacjentów otrzymujących leczenie pojedynczym środkiem 2B3-101. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) wg MUGA lub ECHO < 50%.

       15. Znana nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku (np. doksorubicyna, PEG lub GSH).

       16. Dowody na istnienie innych schorzeń (takich jak choroba psychiczna, choroby zakaźne, badanie przedmiotowe lub wyniki badań laboratoryjnych), które mogą zakłócać planowane leczenie, wpływać na przestrzeganie zaleceń przez pacjenta lub narażać pacjenta na wysokie ryzyko powikłań związanych z leczeniem.