En åben-label, fase I/IIa, dosiseskalerende undersøgelse af 2B3-101 i patienter med solide tumorer og hjernemetastaser eller tilbagevendende malignt gliom.

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥ 18 år.
2. Målbar intrakraniel sygdom ved MR.
3. ECOG Performance Status ≤ 2.
4. Estimeret forventet levetid på mindst 8 uger.
5. Toksiciteter opstået som følge af tidligere kræftbehandling (strålebehandling, kemoterapi eller kirurgi) skal løses til ≤ grad 2 (som defineret af CTCAE version 4.0).
6. Ingen tegn på (kortikal) kognitiv svækkelse som defineret af en Mini-Mental Status Exam (MMSE) score ≥ 25/30.
7. Skriftligt informeret samtykke i henhold til lokale retningslinjer.

Ud over de ovenfor anførte berettigelseskriterier gælder følgende kriterier:

8.

• 2B3-101 enkeltmiddel dosis-eskaleringsfase:

  1. Patienter med patologisk bekræftet diagnose af fremskredne, tilbagevendende solide tumorer og utvetydige beviser for hjernemetastaser, der er refraktære over for standardterapi, eller for hvem der ikke eksisterer standardterapi eller med utvetydige beviser for nyligt diagnosticerede ubehandlede hjernemetastaser og kontrolleret ekstrakraniel sygdom, som pr. teambeslutning kræver ikke øjeblikkelig strålebehandling, kirurgi eller standard systematisk kemoterapi. Hjernemetastaser kan være stabile, progressive, symptomatiske eller asymptomatiske hjernemetastaser. Stabil eller faldende dosis af steroider (f. dexamethason) i 7 dage før baseline MRI eller ikke-enzym-inducerende antiepileptiske lægemidler er tilladt.

     Eller -

  2. Patienter med patologi bekræftede diagnosen avanceret, tilbagevendende primært malignt (grad III og IV) gliom, som er refraktære over for standardbehandling, eller for hvem der ikke findes standardterapi. Stabil eller faldende dosis af steroider (f. dexamethason) i 7 dage før baseline MRI eller ikke-enzym-inducerende antiepileptiske lægemidler er tilladt.
• 2B3-101 i kombination med trastuzumab dosiseskaleringsfase:

Patienter med histologisk bekræftet HER2-positiv (IHC 3+ eller fluorescens in situ hybridisering [FISH] amplificeret; ved klinisk analyse på enten primær eller metastatisk tumor) adenokarcinom i brystet med utvetydige tegn på hjernemetastaser, der er refraktære over for standardbehandling eller for hvor der ikke findes standardterapi eller med utvetydig evidens for nydiagnosticerede ubehandlede hjernemetastaser og kontrolleret ekstrakraniel sygdom, som ifølge det tværfaglige teams beslutning ikke kræver øjeblikkelig strålebehandling, kirurgi eller standard systematisk kemoterapi, kan også inkluderes i denne eskaleringsfase.

- Udvidelsesfase for brystkræft hjernemetastaser:

1. Patienter med patologisk bekræftet diagnose af fremskreden, tilbagevendende brystkræft med mindst én progressiv og/eller ny metastatisk hjernelæsion, som er refraktære over for standardbehandling, eller for hvem der ikke findes nogen standardbehandling. Hjernemetastaser kan være stabile, progressive, symptomatiske eller asymptomatiske hjernemetastaser. Stabil eller faldende dosis af steroider (f. dexamethason) i 7 dage før baseline MRI eller ikke-enzym-inducerende antiepileptiske lægemidler er tilladt.

   Eller -

2. Patienter med patologisk bekræftet diagnose af fremskreden brystkræft med nydiagnosticerede, ubehandlede hjernemetastaser og kontrolleret ekstrakraniel sygdom, som ifølge det tværfaglige teams beslutning ikke kræver øjeblikkelig strålebehandling, kirurgi eller standard systematisk kemoterapi.

SCLC hjernemetastaser undersøgelsesarm af ekspansionsfasen:

1. Patienter med patologisk bekræftet diagnose af fremskreden, tilbagevendende SCLC med mindst én progressiv og/eller ny metastatisk hjernelæsion, som er refraktære over for standardterapi, eller for hvem der ikke findes nogen standardterapi. Stabile eller faldende doser af steroider (f. dexamethason) i 7 dage før baseline MR og/eller brug af ikke-enzym-inducerende antiepileptiske lægemidler er tilladt.

   Eller

2. Patienter med patologisk bekræftet diagnose af avanceret SCLC med nydiagnosticerede, ubehandlede hjernemetastaser og kontrolleret ekstrakraniel sygdom, som ifølge det tværfaglige teams beslutning ikke kræver øjeblikkelig strålebehandling, kirurgi eller standard systematisk kemoterapi.

Melanom hjernemetastaser undersøgelsesarm af ekspansionsfasen:

1. Patienter med patologisk bekræftet diagnose af fremskreden, tilbagevendende melanom med mindst én progressiv og/eller ny metastatisk hjernelæsion, som er refraktære over for standardbehandling, eller for hvem der ikke findes nogen standardterapi. Stabile eller faldende doser af steroider (f. dexamethason) i 7 dage før baseline MR og/eller brug af ikke-enzym-inducerende antiepileptiske lægemidler er tilladt.

   Eller

2. Patienter med patologisk bekræftet diagnose af fremskreden melanom med nydiagnosticerede, ubehandlede, hjernemetastaser og kontrolleret ekstrakraniel sygdom, som ifølge det tværfaglige teams beslutning ikke kræver øjeblikkelig strålebehandling, kirurgi eller standard systematisk kemoterapi.

Tilbagevendende malignt gliom-studiearm af ekspansionsfasen:

1. 7 patienter med histologisk påvist gliom grad IV, som er progressiv efter førstelinjebehandling med kirurgi eller biopsi efterfulgt af fraktioneret strålebehandling med samtidig temozolomidholdig kemoterapi.

   og

2. 7 patienter med tilbagevendende histologisk bekræftet malignt (WHO grad III og IV) gliom eller histologisk bekræftet lavgradigt (WHO grad II) gliom med radiografisk bevis for malign transformation ved MR, som er refraktære over for standardbehandling, eller for hvem der ikke findes standardbehandling eller ikke kræver øjeblikkelig standardterapi i henhold til den tværfaglige teambeslutning. Patienter i begge grupper bør have stabil eller faldende dosis af steroider (f. dexamethason) i mindst 7 dage før baseline MR. Ikke-enzyminducerende antiepileptiske lægemidler er tilladt

   Eksklusionskriterier.

   • Forudgående behandling. 1. Mindre end 1 uge siden sidste behandling med lapatinib, mindre end 2 uger siden sidste behandling med vemurafenib, mindre end 4 uger siden sidste behandling af kemoterapi, biologisk terapi, immunterapi og systemisk strålebehandling (undtagen palliativ stråling leveret til

     2. Patienter, der har modtaget en maksimal kumulativ dosis af frit (dvs. ikke-liposomalt) eller liposomalt doxorubicin > 360 mg/m2 eller frit epirubicin > 600 mg/m2.

   • Nuværende behandling. 3. Aktuel eller nylig (inden for 30 dage efter første undersøgelsesbehandling) behandling med et andet forsøgslægemiddel eller deltagelse i et andet forsøgsstudie.

   • Hæmatologi, koagulation og biokemi. 4. Utilstrækkelig knoglemarvsfunktion: Absolut neutrofiltal (ANC): < 1,5 x 109/L, eller blodpladetal < 100 x 109/L eller hæmoglobin < 6 mmol/L.

     5. Utilstrækkelig leverfunktion, defineret som:

     • Serum (total) bilirubin > 1,5 x ULN for institutionen, hvis ingen levermetastaser (> 2 x ULN hos patienter med levermetastaser);

     • ASAT eller ALAT > 2,5 x ULN, hvis ingen levermetastaser (> 4 x ULN hos patienter med levermetastaser);

     • Alkaliske fosfataseniveauer > 2,5 x ULN, hvis ingen levermetastaser (> 5 x ULN hos patienter med levermetastaser eller > 10 x ULN hos patienter med knoglemetastaser).

       6. Utilstrækkelig nyrefunktion, defineret som:

     • Serumkreatinin > 1,5 x ULN.

   • Andet. 7. Leptomeningeal carcinomatosis som det eneste sted for CNS-involvering. 8. Graviditet eller amning. Serumgraviditetstest skal udføres inden for 7 dage før studiebehandlingens start eller inden for 14 dage efterfulgt af en bekræftende uringraviditetstest inden for 7 dage før studiebehandlingens start.

     9. For kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder (defineret som < 2 år efter sidste menstruation og ikke kirurgisk sterile) og mandlige forsøgspersoner, der ikke er kirurgisk sterile eller med kvindelige partnere i den fødedygtige alder: fravær af effektive, ikke-hormonelle præventionsmidler (intrauterin) svangerskabsforebyggende anordning, barrieremetode til prævention i forbindelse med sæddræbende gel).

     10. Større kirurgisk indgreb (inklusive åben biopsi, ekskl. central linje IV og portacath) inden for 28 dage før den første undersøgelsesbehandling, eller forventning om behovet for større operation i løbet af undersøgelsesbehandlingen.

     11. Grad 3 eller 4 symptomer på motorisk, sensorisk eller kraniel neuropati (som defineret af CTCAE version 4.0).

     12. Ukontrolleret hypertension (systolisk > 150 mm Hg og/eller diastolisk > 100 mm Hg).

     13. Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sygdom defineret som:

     • Slagtilfælde inden for ≤ 6 måneder før dag 1;

     • Transient iskæmisk anfald (TIA) inden for ≤ 6 måneder før dag 1;

     • Myokardieinfarkt inden for ≤ 6 måneder før dag 1;

     • Ustabil angina;

     • New York Heart Association (NYHA) Grad II eller højere kongestiv hjertesvigt (CHF);
     • Alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin;

     • Klinisk relevante patologiske fund i EKG. 14. Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ved MUGA eller ECHO < 55 % for patienter, der får 2B3-101 i kombination med trastuzumab. Til patienter, der modtager enkeltstof 2B3-101 behandling. Left Ventricle Ejection Fraction (LVEF) ved MUGA eller ECHO < 50%.

       15. Kendt overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlernes hjælpestoffer (f.eks. doxorubicin, PEG eller GSH).

       16. Bevis på andre medicinske tilstande (såsom psykiatrisk sygdom, infektionssygdomme, fysisk undersøgelse eller laboratoriefund), der kan forstyrre den planlagte behandling, påvirke patientens compliance eller sætte patienten i høj risiko for behandlingsrelaterede komplikationer.