Une étude ouverte de phase I/IIa à dose croissante de 2B3-101 chez des patients atteints de tumeurs solides et de métastases cérébrales ou de gliome malin récurrent.

Critère d'intégration:

1. Âge ≥ 18 ans.
2. Maladie intracrânienne mesurable par IRM.
3. Statut de performance ECOG ≤ 2.
4. Espérance de vie estimée à au moins 8 semaines.
5. Les toxicités subies à la suite d'un traitement anticancéreux antérieur (radiothérapie, chimiothérapie ou chirurgie) doivent être résolues à un grade ≤ 2 (tel que défini par la version 4.0 du CTCAE).
6. Aucune preuve de déficience cognitive (corticale) telle que définie par un score au Mini-Mental Status Exam (MMSE) ≥ 25/30.
7. Consentement éclairé écrit conformément aux directives locales.

Outre les critères d'éligibilité énumérés ci-dessus, les critères suivants s'appliquent :

8.

• Phase d'augmentation de la dose de l'agent unique 2B3-101 :

  1. Patients avec un diagnostic pathologiquement confirmé de tumeurs solides avancées et récurrentes et des preuves sans équivoque de métastases cérébrales réfractaires au traitement standard ou pour lesquels il n'existe aucun traitement standard ou avec des preuves sans équivoque de métastases cérébrales non traitées nouvellement diagnostiquées et d'une maladie extracrânienne contrôlée qui, selon le multidisciplinaire décision de l'équipe ne nécessitent pas de radiothérapie immédiate, de chirurgie ou de chimiothérapie systématique standard. Les métastases cérébrales peuvent être des métastases cérébrales stables, progressives, symptomatiques ou asymptomatiques. Dosage stable ou décroissant de stéroïdes (par ex. dexaméthasone) pendant 7 jours avant l'IRM initiale ou les médicaments antiépileptiques non inducteurs enzymatiques sont autorisés.

     Ou alors -

  2. Patients dont la pathologie a confirmé le diagnostic de gliome malin primitif avancé et récurrent (grade III et IV) qui sont réfractaires au traitement standard ou pour lesquels il n'existe aucun traitement standard. Dosage stable ou décroissant de stéroïdes (par ex. la dexaméthasone) pendant 7 jours avant l'IRM initiale ou les médicaments antiépileptiques non inducteurs enzymatiques sont autorisés.
• 2B3-101 en association avec la phase d'escalade de dose de trastuzumab :

Les patientes atteintes d'un adénocarcinome du sein HER2-positif confirmé histologiquement (IHC 3+ ou hybridation in situ par fluorescence [FISH] amplifiée ; par dosage clinique sur tumeur primaire ou métastatique) avec des signes non équivoques de métastases cérébrales réfractaires au traitement standard ou pour pour lesquels aucun traitement standard n'existe ou avec des preuves sans équivoque de métastases cérébrales non traitées nouvellement diagnostiquées et de maladie extracrânienne contrôlée qui, selon la décision de l'équipe multidisciplinaire, ne nécessitent pas de radiothérapie immédiate, de chirurgie ou de chimiothérapie systématique standard peuvent également être inclus dans cette phase d'escalade.

- Phase d'expansion des métastases cérébrales du cancer du sein :

1. Patientes avec un diagnostic pathologiquement confirmé de cancer du sein avancé et récurrent avec au moins une lésion cérébrale progressive et/ou nouvelle métastatique, qui sont réfractaires au traitement standard ou pour lesquelles il n'existe aucun traitement standard. Les métastases cérébrales peuvent être des métastases cérébrales stables, progressives, symptomatiques ou asymptomatiques. Dosage stable ou décroissant de stéroïdes (par ex. dexaméthasone) pendant 7 jours avant l'IRM initiale ou les médicaments antiépileptiques non inducteurs enzymatiques sont autorisés.

   Ou alors -

2. Patientes avec un diagnostic pathologiquement confirmé de cancer du sein avancé avec des métastases cérébrales nouvellement diagnostiquées, non traitées et une maladie extracrânienne contrôlée qui, selon la décision de l'équipe multidisciplinaire, ne nécessite pas de radiothérapie immédiate, de chirurgie ou de chimiothérapie systématique standard.

Bras d'étude des métastases cérébrales SCLC de la phase d'expansion :

1. Patients avec un diagnostic pathologiquement confirmé de SCLC avancé et récurrent avec au moins une lésion cérébrale métastatique progressive et/ou nouvelle qui sont réfractaires au traitement standard ou pour lesquels il n'existe aucun traitement standard. Des doses stables ou décroissantes de stéroïdes (par ex. dexaméthasone) pendant 7 jours avant l'IRM initiale et/ou l'utilisation d'antiépileptiques non inducteurs enzymatiques sont autorisés.

   Ou alors

2. Patients avec un diagnostic pathologiquement confirmé de SCLC avancé avec des métastases cérébrales nouvellement diagnostiquées, non traitées et une maladie extracrânienne contrôlée qui, selon la décision de l'équipe multidisciplinaire, ne nécessitent pas de radiothérapie immédiate, de chirurgie ou de chimiothérapie systématique standard.

Bras d'étude des métastases cérébrales du mélanome de la phase d'expansion :

1. Patients avec un diagnostic pathologiquement confirmé de mélanome avancé et récurrent avec au moins une lésion cérébrale métastatique progressive et/ou nouvelle qui sont réfractaires au traitement standard ou pour lesquels il n'existe aucun traitement standard. Des doses stables ou décroissantes de stéroïdes (par ex. dexaméthasone) pendant 7 jours avant l'IRM initiale et/ou l'utilisation d'antiépileptiques non inducteurs enzymatiques sont autorisés.

   Ou alors

2. Patients avec un diagnostic pathologiquement confirmé de mélanome avancé avec des métastases cérébrales nouvellement diagnostiquées, non traitées et une maladie extracrânienne contrôlée qui, selon la décision de l'équipe multidisciplinaire, ne nécessite pas de radiothérapie immédiate, de chirurgie ou de chimiothérapie systématique standard.

Bras d'étude sur les gliomes malins récurrents de la phase d'expansion :

1. 7 patients atteints de gliome de grade IV histologiquement prouvé, qui est progressif après un traitement de première intention par chirurgie ou biopsie suivie d'une radiothérapie fractionnée avec une chimiothérapie concomitante contenant du témozolomide.

   et

2. 7 patients atteints d'un gliome malin confirmé histologiquement (grade III et IV de l'OMS) ou d'un gliome de bas grade confirmé histologiquement (grade II de l'OMS) présentant des signes radiographiques de transformation maligne par IRM, qui sont réfractaires au traitement standard ou pour lesquels il n'existe aucun traitement standard ou ne nécessitent pas de traitement standard immédiat selon la décision de l'équipe multidisciplinaire. Les patients des deux groupes doivent avoir une dose stable ou décroissante de stéroïdes (par ex. dexaméthasone) pendant au moins 7 jours avant l'IRM initiale. Les antiépileptiques non inducteurs enzymatiques sont autorisés

   Critère d'exclusion.

   • Traitement préalable. 1. Moins de 1 semaine depuis le dernier traitement de lapatinib, moins de 2 semaines depuis le dernier traitement de vemurafenib, moins de 4 semaines depuis le dernier traitement de chimiothérapie, thérapie biologique, immunothérapie et radiothérapie systémique (sauf radiothérapie palliative administrée à

     2. Patients ayant reçu une dose cumulée maximale de doxorubicine libre (c'est-à-dire non liposomale) ou liposomale > 360 mg/m2 ou d'épirubicine libre > 600 mg/m2.

   • Traitement actuel. 3. Traitement actuel ou récent (dans les 30 jours suivant le premier traitement à l'étude) avec un autre médicament expérimental ou participation à une autre étude expérimentale.

   • Hématologie, coagulation et biochimie. 4. Fonction inadéquate de la moelle osseuse : Numération absolue des neutrophiles (ANC) : < 1,5 x 109/L, ou numération plaquettaire < 100 x 109/L ou hémoglobine < 6 mmol/L.

     5. Fonction hépatique inadéquate, définie comme :

     • Bilirubine sérique (totale) > 1,5 x LSN pour l'établissement en l'absence de métastases hépatiques (> 2 x LSN chez les patients avec métastases hépatiques) ;

     • ASAT ou ALAT > 2,5 x LSN si pas de métastases hépatiques (> 4 x LSN chez les patients avec métastases hépatiques) ;

     • Taux de phosphatase alcaline > 2,5 x LSN en l'absence de métastases hépatiques (> 5 x LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques, ou > 10 x LSN chez les patients présentant des métastases osseuses).

       6. Fonction rénale inadéquate, définie comme :

     • Créatinine sérique > 1,5 x LSN.

   • Autre. 7. Carcinose leptoméningée comme seul site d'atteinte du SNC. 8. Grossesse ou allaitement. Test de grossesse sérique à effectuer dans les 7 jours avant le début du traitement de l'étude, ou dans les 14 jours suivi d'un test de grossesse urinaire de confirmation dans les 7 jours avant le début du traitement de l'étude.

     9. Pour les sujets féminins en âge de procréer (définis comme < 2 ans après la dernière menstruation et non stériles chirurgicalement) et les sujets masculins non stériles chirurgicalement ou ayant des partenaires féminines en âge de procréer : absence de moyens de contraception non hormonaux efficaces (intra-utérin dispositif contraceptif, méthode de contraception barrière en association avec un gel spermicide).

     10. Intervention chirurgicale majeure (y compris la biopsie ouverte, à l'exclusion de la voie centrale IV et du portacath) dans les 28 jours précédant le premier traitement à l'étude, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours du traitement à l'étude.

     11. Symptômes de neuropathie motrice, sensorielle ou crânienne de grade 3 ou 4 (tels que définis par la version 4.0 du CTCAE).

     12. Hypertension non contrôlée (systolique > 150 mm Hg et/ou diastolique > 100 mm Hg).

     13. Cliniquement significatif (c.-à-d. active) maladie cardiovasculaire définie comme :

     • AVC dans les ≤ 6 mois précédant le jour 1 ;

     • Accident ischémique transitoire (AIT) dans les ≤ 6 mois précédant le jour 1 ;

     • Infarctus du myocarde dans les ≤ 6 mois précédant le jour 1 ;

     • Une angine instable;

     • Insuffisance cardiaque congestive (CHF) de grade II ou supérieur de la New York Heart Association (NYHA) ;
     • Arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments ;

     • Résultats pathologiques cliniquement pertinents à l'ECG. 14. Fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) par MUGA ou ECHO < 55 % pour les patients recevant 2B3-101 en association avec le trastuzumab. Pour les patients recevant un traitement par agent unique 2B3-101. Fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) par MUGA ou ECHO < 50 %.

       15. Hypersensibilité connue à l'un des excipients des médicaments à l'étude (par ex. doxorubicine, PEG ou GSH).

       16. Preuve de toute autre condition médicale (telle qu'une maladie psychiatrique, des maladies infectieuses, un examen physique ou des résultats de laboratoire) pouvant interférer avec le traitement prévu, affecter l'observance du patient ou exposer le patient à un risque élevé de complications liées au traitement.