Um Estudo Aberto, Fase I/IIa, Dose Escalonada de 2B3-101 em Pacientes com Tumores Sólidos e Metástases Cerebrais ou Glioma Maligno Recorrente.

Critério de inclusão:

1. Idade ≥ 18 anos.
2. Doença intracraniana mensurável por ressonância magnética.
3. Status de desempenho ECOG ≤ 2.
4. Expectativa de vida estimada de pelo menos 8 semanas.
5. Toxicidades incorridas como resultado de terapia anticancerígena anterior (radioterapia, quimioterapia ou cirurgia) devem ser resolvidas para ≤ grau 2 (conforme definido pela CTCAE versão 4.0).
6. Nenhuma evidência de comprometimento cognitivo (cortical), conforme definido por uma pontuação do Mini-Exame do Estado Mental (MMSE) ≥ 25/30.
7. Consentimento informado por escrito de acordo com as diretrizes locais.

Além dos critérios de elegibilidade listados acima, os seguintes critérios são aplicáveis:

8.

• 2B3-101 fase de escalonamento de dose de agente único:

  1. Pacientes com diagnóstico patologicamente confirmado de tumores sólidos recorrentes avançados e evidência inequívoca de metástases cerebrais refratárias à terapia padrão ou para os quais não existe terapia padrão ou com evidência inequívoca de metástases cerebrais não tratadas recentemente diagnosticadas e doença extracraniana controlada que de acordo com o multidisciplinar decisão da equipe não requer radioterapia imediata, cirurgia ou quimioterapia sistemática padrão. As metástases cerebrais podem ser metástases cerebrais estáveis, progressivas, sintomáticas ou assintomáticas. Dosagem estável ou decrescente de esteroides (p. dexametasona) por 7 dias antes da ressonância magnética basal ou medicamentos antiepilépticos não indutores enzimáticos é permitido.

     Ou -

  2. Pacientes com diagnóstico confirmado por patologia de glioma maligno primário recorrente avançado (grau III e IV) que são refratários à terapia padrão ou para os quais não existe terapia padrão. Dosagem estável ou decrescente de esteroides (p. dexametasona) por 7 dias antes da ressonância magnética basal ou drogas antiepilépticas não indutoras de enzimas são permitidas.
• 2B3-101 em combinação com a fase de escalonamento da dose de trastuzumabe:

Pacientes com adenocarcinoma de mama HER2-positivo confirmado histologicamente (IHC 3+ ou hibridização in situ fluorescente [FISH]; por ensaio clínico em tumor primário ou metastático) com evidência inequívoca de metástases cerebrais que são refratárias à terapia padrão ou para que não existe terapia padrão ou com evidência inequívoca de metástases cerebrais não tratadas recentemente diagnosticadas e doença extracraniana controlada que, por decisão da equipe multidisciplinar, não requer radioterapia imediata, cirurgia ou quimioterapia sistemática padrão também podem ser incluídos nesta fase de escalonamento.

- Fase de expansão das metástases cerebrais do câncer de mama:

1. Pacientes com diagnóstico patologicamente confirmado de câncer de mama avançado e recorrente com pelo menos uma lesão cerebral metastática progressiva e/ou nova, que são refratários à terapia padrão ou para os quais não existe terapia padrão. As metástases cerebrais podem ser metástases cerebrais estáveis, progressivas, sintomáticas ou assintomáticas. Dosagem estável ou decrescente de esteroides (p. dexametasona) por 7 dias antes da ressonância magnética basal ou medicamentos antiepilépticos não indutores enzimáticos é permitido.

   Ou -

2. Pacientes com diagnóstico patologicamente confirmado de câncer de mama avançado com metástases cerebrais recém-diagnosticadas e não tratadas e doença extracraniana controlada que, por decisão da equipe multidisciplinar, não requerem radioterapia imediata, cirurgia ou quimioterapia sistemática padrão.

braço de estudo de metástases cerebrais SCLC da fase de expansão:

1. Pacientes com diagnóstico patologicamente confirmado de CPPC avançado e recorrente com pelo menos uma lesão cerebral metastática progressiva e/ou nova, refratária à terapia padrão ou para os quais não existe terapia padrão. Dosagens estáveis ​​ou decrescentes de esteroides (p. dexametasona) por 7 dias antes da ressonância magnética basal e/ou uso de medicamentos antiepilépticos não indutores enzimáticos são permitidos.

   Ou

2. Pacientes com diagnóstico patologicamente confirmado de SCLC avançado com metástases cerebrais recém-diagnosticadas e não tratadas e doença extracraniana controlada que, por decisão da equipe multidisciplinar, não requerem radioterapia imediata, cirurgia ou quimioterapia sistemática padrão.

Metástases cerebrais de melanoma estudam o braço da fase de expansão:

1. Pacientes com diagnóstico patologicamente confirmado de melanoma avançado e recorrente com pelo menos uma lesão cerebral metastática progressiva e/ou nova, refratária à terapia padrão ou para os quais não existe terapia padrão. Dosagens estáveis ​​ou decrescentes de esteroides (p. dexametasona) por 7 dias antes da ressonância magnética basal e/ou uso de medicamentos antiepilépticos não indutores enzimáticos são permitidos.

   Ou

2. Pacientes com diagnóstico patologicamente confirmado de melanoma avançado com metástases cerebrais recém-diagnosticadas e não tratadas e doença extracraniana controlada que, por decisão da equipe multidisciplinar, não requerem radioterapia imediata, cirurgia ou quimioterapia sistemática padrão.

Braço de estudo de glioma maligno recorrente da fase de expansão:

1. 7 pacientes com glioma grau IV comprovado histologicamente, que é progressivo após o tratamento de primeira linha com cirurgia ou biópsia seguida de radioterapia fracionada com quimioterapia concomitante contendo temozolomida.

   e

2. 7 pacientes com glioma maligno recorrente confirmado histologicamente (grau III e IV da OMS) ou glioma de baixo grau confirmado histologicamente (grau II da OMS) com evidência radiográfica de transformação maligna por ressonância magnética, que são refratários à terapia padrão ou para os quais não existe terapia padrão ou não requerem terapia padrão imediata por decisão da equipe multidisciplinar. Os pacientes em ambos os grupos devem ter dosagem estável ou decrescente de esteroides (p. dexametasona) por um período mínimo de 7 dias antes da RM inicial. Drogas antiepilépticas não indutoras de enzimas são permitidas

   Critério de exclusão.

   • Tratamento Prévio. 1. Menos de 1 semana desde o último tratamento com lapatinibe, menos de 2 semanas desde o último tratamento com vemurafenibe, menos de 4 semanas desde o último tratamento de quimioterapia, terapia biológica, imunoterapia e radioterapia sistêmica (exceto radiação paliativa administrada a

     2. Pacientes que receberam uma dose cumulativa máxima de doxorrubicina livre (ou seja, não lipossomal) ou lipossomal > 360mg/m2 ou epirrubicina livre > 600mg/m2.

   • Tratamento Atual. 3. Tratamento atual ou recente (dentro de 30 dias do primeiro tratamento do estudo) com outro medicamento experimental ou participação em outro estudo experimental.

   • Hematologia, coagulação e bioquímica. 4. Função inadequada da medula óssea: Contagem absoluta de neutrófilos (ANC): < 1,5 x 109/L, ou contagem de plaquetas < 100 x 109/L ou hemoglobina < 6 mmol/L.

     5. Função hepática inadequada, definida como:

     • Bilirrubina sérica (total) > 1,5 x LSN para a instituição se não houver metástases hepáticas (> 2 x LSN em pacientes com metástases hepáticas);

     • ASAT ou ALAT > 2,5 x LSN se não houver metástases hepáticas (> 4 x LSN em pacientes com metástases hepáticas);

     • Níveis de fosfatase alcalina > 2,5 x LSN se não houver metástases hepáticas (> 5 x LSN em pacientes com metástases hepáticas ou > 10 x LSN em pacientes com metástases ósseas).

       6. Função renal inadequada, definida como:

     • Creatinina sérica > 1,5 x LSN.

   • Outro. 7. Carcinomatose leptomeníngea como único local de envolvimento do SNC. 8. Gravidez ou lactação. Teste de gravidez sérico a ser realizado dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo, ou dentro de 14 dias seguido por um teste confirmatório de gravidez na urina dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo.

     9. Para mulheres com potencial para engravidar (definido como < 2 anos após a última menstruação e não cirurgicamente estéreis) e homens que não são cirurgicamente estéreis ou com parceiras com potencial para engravidar: ausência de meios contraceptivos não hormonais eficazes (intrauterina dispositivo anticoncepcional, método contraceptivo de barreira em conjunto com gel espermicida).

     10. Procedimento cirúrgico de grande porte (incluindo biópsia aberta, excluindo linha central IV e portacath) dentro de 28 dias antes do primeiro tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de cirurgia de grande porte durante o curso do tratamento do estudo.

     11. Sintomas de neuropatia motora, sensorial ou craniana de Grau 3 ou 4 (conforme definido pela CTCAE versão 4.0).

     12. Hipertensão não controlada (sistólica > 150 mm Hg e/ou diastólica > 100 mm Hg).

     13. Clinicamente significativo (ou seja, ativa) doença cardiovascular definida como:

     • AVC ≤ 6 meses antes do dia 1;

     • Ataque isquêmico transitório (AIT) ≤ 6 meses antes do dia 1;

     • Infarto do miocárdio ≤ 6 meses antes do dia 1;

     • Angina instável;

     • New York Heart Association (NYHA) Grau II ou maior Insuficiência Cardíaca Congestiva (ICC);
     • Arritmia cardíaca grave que requer medicação;

     • Achados patológicos clinicamente relevantes no ECG. 14. Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (LVEF) por MUGA ou ECO < 55% para pacientes recebendo 2B3-101 em combinação com trastuzumabe. Para pacientes recebendo tratamento com agente único 2B3-101. Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) por MUGA ou ECO < 50%.

       15. Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos excipientes dos medicamentos do estudo (por exemplo, doxorrubicina, PEG ou GSH).

       16. Evidência de quaisquer outras condições médicas (como doença psiquiátrica, doenças infecciosas, exame físico ou achados laboratoriais) que possam interferir no tratamento planejado, afetar a adesão do paciente ou colocá-lo em alto risco de complicações relacionadas ao tratamento.