Uno studio in aperto, di fase I/IIa, con aumento della dose di 2B3-101 in pazienti con tumori solidi e metastasi cerebrali o glioma maligno ricorrente.

Criterio di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni.
2. Malattia intracranica misurabile mediante risonanza magnetica.
3. Stato delle prestazioni ECOG ≤ 2.
4. Aspettativa di vita stimata di almeno 8 settimane.
5. Le tossicità sostenute a seguito di una precedente terapia antitumorale (radioterapia, chemioterapia o intervento chirurgico) devono essere risolte a ≤ grado 2 (come definito da CTCAE versione 4.0).
6. Nessuna evidenza di deterioramento cognitivo (corticale) come definito da un punteggio del Mini-Mental Status Exam (MMSE) ≥ 25/30.
7. Consenso informato scritto secondo le linee guida locali.

Oltre ai criteri di ammissibilità sopra elencati, si applicano i seguenti criteri:

8.

• 2B3-101 fase di aumento della dose di un singolo agente:

  1. Pazienti con diagnosi patologicamente confermata di tumori solidi avanzati e ricorrenti e evidenza inequivocabile di metastasi cerebrali refrattarie alla terapia standard o per i quali non esiste alcuna terapia standard o con evidenza inequivocabile di metastasi cerebrali non trattate di nuova diagnosi e malattia extracranica controllata che secondo il multidisciplinare decisione del team non richiedono radioterapia immediata, chirurgia o chemioterapia sistematica standard. Le metastasi cerebrali possono essere metastasi cerebrali stabili, progressive, sintomatiche o asintomatiche. Dosaggio stabile o decrescente di steroidi (ad es. desametasone) per 7 giorni prima della RM basale o farmaci antiepilettici non induttori enzimatici.

     O -

  2. Pazienti con patologia che hanno confermato la diagnosi di glioma maligno primario avanzato e ricorrente (grado III e IV) che sono refrattari alla terapia standard o per i quali non esiste una terapia standard. Dosaggio stabile o decrescente di steroidi (ad es. desametasone) per 7 giorni prima della RM basale o sono consentiti farmaci antiepilettici non induttori enzimatici.
• 2B3-101 in combinazione con fase di escalation della dose di trastuzumab:

Pazienti con adenocarcinoma mammario HER2 positivo confermato istologicamente (IHC 3+ o ibridazione fluorescente in situ [FISH] amplificato; mediante test clinico su tumore primario o metastatico) con evidenza inequivocabile di metastasi cerebrali refrattarie alla terapia standard o per in cui non esiste alcuna terapia standard o con evidenza inequivocabile di metastasi cerebrali non trattate di nuova diagnosi e malattia extracranica controllata che, secondo la decisione del team multidisciplinare, non richiedono radioterapia immediata, chirurgia o chemioterapia sistematica standard possono essere incluse anche in questa fase di escalation.

- Fase di espansione delle metastasi cerebrali del cancro al seno:

1. Pazienti con diagnosi patologicamente confermata di carcinoma mammario avanzato e ricorrente con almeno una lesione cerebrale metastatica progressiva e/o nuova, refrattari alla terapia standard o per i quali non esiste una terapia standard. Le metastasi cerebrali possono essere metastasi cerebrali stabili, progressive, sintomatiche o asintomatiche. Dosaggio stabile o decrescente di steroidi (ad es. desametasone) per 7 giorni prima della RM basale o farmaci antiepilettici non induttori enzimatici.

   O -

2. Pazienti con diagnosi patologicamente confermata di carcinoma mammario avanzato con metastasi cerebrali di nuova diagnosi, non trattate e malattia extracranica controllata che, secondo la decisione del team multidisciplinare, non richiedono radioterapia immediata, chirurgia o chemioterapia sistematica standard.

Braccio di studio delle metastasi cerebrali SCLC della fase di espansione:

1. Pazienti con diagnosi patologicamente confermata di SCLC avanzato e ricorrente con almeno una lesione cerebrale metastatica progressiva e/o nuova che sono refrattari alla terapia standard o per i quali non esiste una terapia standard. Dosaggi stabili o decrescenti di steroidi (ad es. desametasone) per 7 giorni prima della RM basale e/o l'uso di farmaci antiepilettici non induttori enzimatici.

   O

2. Pazienti con diagnosi patologicamente confermata di SCLC avanzato con metastasi cerebrali di nuova diagnosi, non trattate e malattia extracranica controllata che, secondo la decisione del team multidisciplinare, non richiedono radioterapia immediata, chirurgia o chemioterapia sistematica standard.

Braccio di studio delle metastasi cerebrali del melanoma della fase di espansione:

1. Pazienti con diagnosi patologicamente confermata di melanoma avanzato e ricorrente con almeno una lesione cerebrale metastatica progressiva e/o nuova che sono refrattari alla terapia standard o per i quali non esiste una terapia standard. Dosaggi stabili o decrescenti di steroidi (ad es. desametasone) per 7 giorni prima della RM basale e/o l'uso di farmaci antiepilettici non induttori enzimatici.

   O

2. Pazienti con diagnosi patologicamente confermata di melanoma avanzato con metastasi cerebrali di nuova diagnosi, non trattate e malattia extracranica controllata che, secondo la decisione del team multidisciplinare, non richiedono radioterapia immediata, chirurgia o chemioterapia sistematica standard.

Braccio di studio sul glioma maligno ricorrente della fase di espansione:

1. 7 pazienti con glioma di grado IV istologicamente provato, che è progressivo dopo il trattamento di prima linea con chirurgia o biopsia seguita da radioterapia frazionata con concomitante chemioterapia contenente temozolomide.

   e

2. 7 pazienti con glioma ricorrente confermato istologicamente maligno (grado III e IV OMS) o glioma di basso grado confermato istologicamente (grado II OMS) con evidenza radiografica di trasformazione maligna mediante RM, che sono refrattari alla terapia standard o per i quali non esiste una terapia standard o non richiedono una terapia standard immediata secondo la decisione del team multidisciplinare. I pazienti di entrambi i gruppi devono avere un dosaggio stabile o decrescente di steroidi (ad es. desametasone) per un minimo di 7 giorni prima della RM basale. Sono ammessi farmaci antiepilettici non induttori enzimatici

   Criteri di esclusione.

   • Trattamento precedente. 1. Meno di 1 settimana dall'ultimo trattamento con lapatinib, meno di 2 settimane dall'ultimo trattamento con vemurafenib, meno di 4 settimane dall'ultimo trattamento di chemioterapia, terapia biologica, immunoterapia e radioterapia sistemica (ad eccezione delle radiazioni palliative somministrate a

     2. Pazienti che hanno ricevuto una dose cumulativa massima di doxorubicina libera (cioè non liposomiale) o liposomiale > 360 mg/m2 o epirubicina libera > 600 mg/m2.

   • Trattamento attuale. 3. Trattamento in corso o recente (entro 30 giorni dal primo trattamento in studio) con un altro farmaco sperimentale o partecipazione a un altro studio sperimentale.

   • Ematologia, coagulazione e biochimica. 4. Funzione inadeguata del midollo osseo: conta assoluta dei neutrofili (ANC): < 1,5 x 109/L, o conta piastrinica < 100 x 109/L o emoglobina < 6 mmol/L.

     5. Funzionalità epatica inadeguata, definita come:

     • Bilirubina sierica (totale) > 1,5 x ULN per l'istituto in assenza di metastasi epatiche (> 2 x ULN in pazienti con metastasi epatiche);

     • AST o ALT > 2,5 x ULN in assenza di metastasi epatiche (> 4 x ULN in pazienti con metastasi epatiche);

     • Livelli di fosfatasi alcalina > 2,5 x ULN in assenza di metastasi epatiche (> 5 x ULN in pazienti con metastasi epatiche o > 10 x ULN in pazienti con metastasi ossee).

       6. Funzionalità renale inadeguata, definita come:

     • Creatinina sierica > 1,5 x ULN.

   • Altro. 7. Carcinosi leptomeningea come unica sede di interessamento del SNC. 8. Gravidanza o allattamento. Test di gravidanza su siero da eseguire entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o entro 14 giorni seguito da un test di gravidanza di conferma sulle urine entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

     9. Per soggetti di sesso femminile in eta' fertile (definiti come <2 anni dopo l'ultima mestruazione e non sterili chirurgicamente) e soggetti di sesso maschile che non sono sterili chirurgicamente o con partner di sesso femminile in eta' fertile: assenza di mezzi contraccettivi efficaci e non ormonali (intrauterino dispositivo contraccettivo, metodo contraccettivo di barriera in combinazione con gel spermicida).

     10. Interventi di chirurgia maggiore (inclusa biopsia a cielo aperto, esclusa linea IV centrale e portacath) entro 28 giorni prima del primo trattamento in studio o previsione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante il corso del trattamento in studio.

     11. Sintomi di neuropatia motoria, sensoriale o cranica di grado 3 o 4 (come definito da CTCAE versione 4.0).

     12. Ipertensione incontrollata (sistolica > 150 mm Hg e/o diastolica > 100 mm Hg).

     13. Clinicamente significativo (es. attiva) malattie cardiovascolari definite come:

     • Ictus entro ≤ 6 mesi prima del giorno 1;

     • Attacco ischemico transitorio (TIA) entro ≤ 6 mesi prima del giorno 1;

     • Infarto del miocardio entro ≤ 6 mesi prima del giorno 1;

     • Angina instabile;

     • Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) di grado II o superiore della New York Heart Association (NYHA);
     • Aritmia cardiaca grave che richiede farmaci;

     • Risultati patologici clinicamente rilevanti in ECG. 14. Frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) secondo MUGA o ECHO < 55% per i pazienti trattati con 2B3-101 in combinazione con trastuzumab. Per i pazienti che ricevono il trattamento con un singolo agente 2B3-101. Frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) da MUGA o ECHO < 50%.

       15. Ipersensibilità nota a uno qualsiasi degli eccipienti dei farmaci in studio (ad es. doxorubicina, PEG o GSH).

       16. Evidenza di qualsiasi altra condizione medica (come malattie psichiatriche, malattie infettive, esami fisici o risultati di laboratorio) che possono interferire con il trattamento pianificato, influire sulla compliance del paziente o esporre il paziente ad alto rischio di complicanze correlate al trattamento.