Avoin, vaihe I/IIa, 2B3-101:n annosta nostava tutkimus potilailla, joilla on kiinteitä kasvaimia ja aivometastaaseja tai uusiutuva pahanlaatuinen gliooma.

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä ≥ 18 vuotta.
2. Mitattavissa oleva kallonsisäinen sairaus MRI:llä.
3. ECOG-suorituskykytila ​​≤ 2.
4. Arvioitu elinajanodote vähintään 8 viikkoa.
5. Aiemman syöpähoidon (sädehoito, kemoterapia tai leikkaus) seurauksena syntyneet toksisuudet on korjattava ≤ asteeseen 2 (CTCAE-version 4.0 määritelmän mukaan).
6. Ei näyttöä (kortikaalisesta) kognitiivisesta heikentymisestä, joka on määritelty Mini-Mental Status Exam (MMSE) -pistemäärässä ≥ 25/30.
7. Kirjallinen tietoinen suostumus paikallisten ohjeiden mukaisesti.

Yllä lueteltujen kelpoisuusehtojen lisäksi sovelletaan seuraavia kriteerejä:

8.

• 2B3-101 yksittäisen aineen annoskorotusvaihe:

  1. Potilaat, joilla on patologisesti vahvistettu diagnoosi edenneistä, uusiutuvista kiinteistä kasvaimista ja yksiselitteisiä todisteita aivometastaaseista, jotka eivät kestä tavanomaista hoitoa tai joille ei ole olemassa standardihoitoa tai joilla on yksiselitteisiä todisteita äskettäin diagnosoiduista hoitamattomista aivoetäpesäkkeistä ja hallitusta kallonulkoisesta sairaudesta, joka on monialainen ryhmäpäätös ei vaadi välitöntä sädehoitoa, leikkausta tai tavallista systemaattista kemoterapiaa. Aivometastaasit voivat olla stabiileja, eteneviä, oireellisia tai oireettomia aivometastaaseja. Stabiili tai laskeva steroidiannostus (esim. deksametasoni) 7 päivää ennen lähtötason magneettikuvausta tai ei-entsyymejä indusoivia epilepsialääkkeitä on sallittu.

     Tai -

  2. Potilaat, joilla on patologia, vahvistivat edenneen, uusiutuvan primaarisen pahanlaatuisen (aste III ja IV) gliooman diagnoosin, joka ei kestä standardihoitoa tai joille ei ole olemassa standardihoitoa. Stabiili tai laskeva steroidiannostus (esim. deksametasoni) 7 päivää ennen lähtötason magneettikuvausta tai ei-entsyymejä indusoivia epilepsialääkkeitä ovat sallittuja.
• 2B3-101 yhdessä trastutsumabiannoksen nostovaiheen kanssa:

Potilaat, joilla on histologisesti vahvistettu HER2-positiivinen (IHC 3+ tai fluoresenssi in situ -hybridisaatio [FISH] monistettu; joko primaarisen tai metastaattisen kasvaimen kliinisellä määrityksellä) rinta adenokarsinooma, jossa on yksiselitteisiä todisteita aivometastaasseista, jotka eivät kestä tavanomaista hoitoa tai Joille ei ole olemassa standardihoitoa tai joilla on yksiselitteisiä todisteita äskettäin diagnosoiduista hoitamattomista aivometastaaseista ja kontrolloidusta ekstrakraniaalisesta sairaudesta, jotka monitieteisen tiimipäätöksen mukaan eivät vaadi välitöntä sädehoitoa, leikkausta tai tavanomaista systemaattista kemoterapiaa, voidaan myös sisällyttää tähän eskalaatiovaiheeseen.

- Rintasyövän aivojen etäpesäkkeiden laajenemisvaihe:

1. Potilaat, joilla on patologisesti vahvistettu diagnoosi edenneestä, uusiutuvasta rintasyövästä, jossa on vähintään yksi etenevä ja/tai uusi metastaattinen aivoleesio, jotka eivät kestä standardihoitoa tai joille ei ole olemassa standardihoitoa. Aivometastaasit voivat olla stabiileja, eteneviä, oireellisia tai oireettomia aivometastaaseja. Stabiili tai laskeva steroidiannostus (esim. deksametasoni) 7 päivää ennen lähtötason magneettikuvausta tai ei-entsyymejä indusoivia epilepsialääkkeitä on sallittu.

   Tai -

2. Potilaat, joilla on patologisesti vahvistettu diagnoosi pitkälle edenneestä rintasyövästä, jolla on äskettäin diagnosoitu, hoitamaton, aivometastaasit ja hallittu ekstrakraniaalinen sairaus, jotka monialaisen tiimipäätöksen mukaan eivät vaadi välitöntä sädehoitoa, leikkausta tai tavanomaista systemaattista kemoterapiaa.

SCLC-aivometastaasien laajennusvaiheen tutkimushaara:

1. Potilaat, joilla on patologisesti vahvistettu diagnoosi pitkälle edenneestä, uusiutuvasta SCLC:stä, jossa on vähintään yksi etenevä ja/tai uusi metastaattinen aivoleesio, jotka eivät kestä standardihoitoa tai joille ei ole olemassa standardihoitoa. Vakaat tai pienenevät steroidiannokset (esim. deksametasoni) 7 päivää ennen lähtötason magneettikuvausta ja/tai ei-entsyymejä indusoivien epilepsialääkkeiden käyttö on sallittua.

   Tai

2. Potilaat, joilla on patologisesti vahvistettu diagnoosi pitkälle edenneestä SCLC:stä, jolla on äskettäin diagnosoituja, hoitamattomia aivometastaaseja ja hallinnassa olevia ekstrakraniaalisia sairauksia, jotka monialaisen ryhmän päätöksen mukaan eivät vaadi välitöntä sädehoitoa, leikkausta tai tavanomaista systemaattista kemoterapiaa.

Melanooman aivometastaasien laajennusvaiheen tutkimushaara:

1. Potilaat, joilla on patologisesti vahvistettu diagnoosi pitkälle edenneestä, uusiutuvasta melanoomasta, jossa on vähintään yksi etenevä ja/tai uusi metastaattinen aivoleesio, jotka eivät kestä standardihoitoa tai joille ei ole olemassa standardihoitoa. Vakaat tai pienenevät steroidiannokset (esim. deksametasoni) 7 päivää ennen lähtötason magneettikuvausta ja/tai ei-entsyymejä indusoivien epilepsialääkkeiden käyttö on sallittua.

   Tai

2. Potilaat, joilla on patologisesti vahvistettu diagnoosi pitkälle edenneestä melanoomasta, jolla on äskettäin diagnosoitu, hoitamaton, aivometastaaseja ja hallinnassa oleva ekstrakraniaalinen sairaus, joka ei monialaisen tiimipäätöksen mukaan vaadi välitöntä sädehoitoa, leikkausta tai tavanomaista systemaattista kemoterapiaa.

Laajentumisvaiheen toistuva pahanlaatuinen glioomatutkimushaara:

1. 7 potilasta, joilla on histologisesti todistettu aste IV gliooma, joka etenee ensilinjan leikkauksen tai biopsian jälkeen, jota seuraa fraktioitu sädehoito ja samanaikainen temotsolomidia sisältävä kemoterapia.

   ja

2. 7 potilasta, joilla on toistuva histologisesti varmistettu pahanlaatuinen (WHO-aste III ja IV) gliooma tai histologisesti vahvistettu matala-asteinen (WHO-aste II) gliooma, joilla on radiologisia todisteita pahanlaatuisesta transformaatiosta magneettikuvauksella, jotka eivät kestä standardihoitoa tai joille ei ole olemassa standardihoitoa tai eivät vaadi välitöntä standardihoitoa monialaisen tiimin päätöksen mukaisesti. Molempien ryhmien potilailla tulee olla vakaa tai laskeva steroidiannos (esim. deksametasoni) vähintään 7 päivää ennen lähtötason magneettikuvausta. Ei-entsyymejä indusoivat epilepsialääkkeet ovat sallittuja

   Poissulkemiskriteerit.

   • Aikaisempi hoito. 1. Alle 1 viikko viimeisestä lapatinibihoidosta, alle 2 viikkoa viimeisestä vemurafenibihoidosta, alle 4 viikkoa viimeisestä kemoterapiahoidosta, biologisesta hoidosta, immunoterapiasta ja systeemisestä sädehoidosta (paitsi palliatiiviseen säteilyyn

     2. Potilaat, jotka ovat saaneet suurimman kumulatiivisen annoksen vapaata (eli ei-liposomaalista) tai liposomaalista doksorubisiinia > 360 mg/m2 tai vapaata epirubisiinia > 600 mg/m2.

   • Nykyinen hoito. 3. Nykyinen tai äskettäinen (30 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimushoidosta) hoito toisella tutkimuslääkkeellä tai osallistuminen toiseen tutkimustutkimukseen.

   • Hematologia, koagulaatio ja biokemia. 4. Riittämätön luuytimen toiminta: Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC): < 1,5 x 109/l tai verihiutaleiden määrä < 100 x 109/l tai hemoglobiini < 6 mmol/l.

     5. Riittämätön maksan toiminta, joka määritellään seuraavasti:

     • Seerumin (kokonais) bilirubiini > 1,5 x ULN laitoksessa, jos ei maksametastaaseja (> 2 x ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja);

     • ASAT tai ALAT > 2,5 x ULN, jos ei maksametastaaseja (> 4 x ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja);

     • Alkalisen fosfataasin tasot > 2,5 x ULN, jos maksaetästaaseja ei ole (> 5 x ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja, tai > 10 x ULN potilailla, joilla on luumetastaaseja).

       6. Munuaisten vajaatoiminta, joka määritellään seuraavasti:

     • Seerumin kreatiniini > 1,5 x ULN.

   • muu. 7. Leptomeningeaalinen karsinomatoosi ainoana keskushermoston vaikutuskohtana. 8. Raskaus tai imetys. Seerumin raskaustesti on tehtävä 7 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai 14 päivän sisällä, jota seuraa vahvistava virtsaraskaustesti 7 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.

     9. Hedelmällisessä iässä olevat naispuoliset koehenkilöt (määritelty alle 2 vuotta viimeisten kuukautisten jälkeen ja jotka eivät ole kirurgisesti steriilejä) ja miespuoliset, jotka eivät ole kirurgisesti steriilejä tai joilla on hedelmällisessä iässä oleva naiskumppani: tehokkaan, ei-hormonaalisen ehkäisymenetelmän puuttuminen (kohdunsisäinen) ehkäisyväline, ehkäisyn estemenetelmä spermisidigeelin yhteydessä).

     10. Suuri kirurginen toimenpide (mukaan lukien avoin biopsia, lukuun ottamatta keskuslinjaa IV ja portacath) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoa tai suuren leikkauksen tarve tutkimushoidon aikana.

     11. Asteen 3 tai 4 motorisen, sensorisen tai kraniaalisen neuropatian oireet (määritelty CTCAE-versiossa 4.0).

     12. Hallitsematon verenpainetauti (systolinen > 150 mm Hg ja/tai diastolinen > 100 mm Hg).

     13. Kliinisesti merkittävä (ts. aktiivinen) sydän- ja verisuonitauti, joka määritellään seuraavasti:

     • Aivohalvaus ≤ 6 kuukauden sisällä ennen päivää 1;

     • Ohimenevä iskeeminen hyökkäys (TIA) ≤ 6 kuukauden sisällä ennen päivää 1;

     • Sydäninfarkti ≤ 6 kuukauden sisällä ennen päivää 1;

     • Epästabiili angina pectoris;

     • New York Heart Associationin (NYHA) asteen II tai sitä korkeampi kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (CHF);
     • Vakava sydämen rytmihäiriö, joka vaatii lääkitystä;

     • Kliinisesti merkitykselliset patologiset löydökset EKG:ssä. 14. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) MUGA:lla tai ECHO:lla < 55 % potilaista, jotka saavat 2B3-101:tä yhdessä trastutsumabin kanssa. Potilaille, jotka saavat yksittäistä 2B3-101-hoitoa. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) MUGA:lla tai ECHO:lla < 50 %.

       15. Tunnettu yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeen apuaineelle (esim. doksorubisiini, PEG tai GSH).

       16. Todisteet kaikista muista lääketieteellisistä tiloista (kuten psykiatriset sairaudet, tartuntataudit, lääkärintarkastus tai laboratoriolöydökset), jotka voivat häiritä suunniteltua hoitoa, vaikuttaa potilaan hoitomyöntyvyyteen tai asettaa potilaalle suuren riskin hoitoon liittyvistä komplikaatioista.