Un estudio abierto, fase I/IIa, de aumento de dosis de 2B3-101 en pacientes con tumores sólidos y metástasis cerebrales o glioma maligno recurrente.

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años.
2. Enfermedad intracraneal medible por resonancia magnética.
3. Estado de rendimiento ECOG ≤ 2.
4. Esperanza de vida estimada de al menos 8 semanas.
5. Las toxicidades incurridas como resultado de una terapia anticancerígena previa (radioterapia, quimioterapia o cirugía) deben resolverse a ≤ grado 2 (según lo definido por CTCAE versión 4.0).
6. No hay evidencia de deterioro cognitivo (cortical) según lo definido por una puntuación de ≥ 25/30 del Mini-Mental Status Exam (MMSE).
7. Consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas locales.

Además de los criterios de elegibilidad enumerados anteriormente, se aplican los siguientes criterios:

8.

• 2B3-101 Fase de escalada de dosis de agente único:

  1. Pacientes con diagnóstico patológicamente confirmado de tumores sólidos avanzados recurrentes y evidencia inequívoca de metástasis cerebrales que son refractarias a la terapia estándar o para quienes no existe una terapia estándar o con evidencia inequívoca de metástasis cerebrales no tratadas recién diagnosticadas y enfermedad extracraneal controlada que según el estudio multidisciplinario decisión del equipo no requieren radioterapia inmediata, cirugía o quimioterapia sistemática estándar. Las metástasis cerebrales pueden ser metástasis cerebrales estables, progresivas, sintomáticas o asintomáticas. Dosis estable o decreciente de esteroides (p. dexametasona) durante 7 días antes de la RM inicial o se permiten fármacos antiepilépticos no inductores de enzimas.

     O -

  2. Pacientes con diagnóstico confirmado por patología de glioma maligno primario recurrente avanzado (grado III y IV) que son refractarios a la terapia estándar o para quienes no existe una terapia estándar. Dosis estable o decreciente de esteroides (p. dexametasona) durante 7 días antes de la RM basal o se permiten fármacos antiepilépticos no inductores de enzimas.
• 2B3-101 en combinación con fase de escalada de dosis de trastuzumab:

Pacientes con adenocarcinoma de mama HER2 positivo confirmado histológicamente (IHC 3+ o hibridación in situ con fluorescencia [FISH] amplificada; por ensayo clínico en tumor primario o metastásico) con evidencia inequívoca de metástasis cerebrales que son refractarias a la terapia estándar o para que no existe una terapia estándar o con evidencia inequívoca de metástasis cerebrales no tratadas recién diagnosticadas y enfermedad extracraneal controlada que, según la decisión del equipo multidisciplinario, no requieren radioterapia inmediata, cirugía o quimioterapia sistemática estándar también pueden incluirse en esta fase de escalada.

- Fase de expansión de las metástasis cerebrales del cáncer de mama:

1. Pacientes con diagnóstico patológicamente confirmado de cáncer de mama avanzado y recurrente con al menos una lesión cerebral metastásica progresiva y/o nueva, que son refractarias a la terapia estándar o para quienes no existe una terapia estándar. Las metástasis cerebrales pueden ser metástasis cerebrales estables, progresivas, sintomáticas o asintomáticas. Dosis estable o decreciente de esteroides (p. dexametasona) durante 7 días antes de la RM inicial o se permiten fármacos antiepilépticos no inductores de enzimas.

   O -

2. Pacientes con diagnóstico patológicamente confirmado de cáncer de mama avanzado con metástasis cerebrales recién diagnosticadas, no tratadas y enfermedad extracraneal controlada que, según la decisión del equipo multidisciplinario, no requieren radioterapia inmediata, cirugía o quimioterapia sistemática estándar.

Brazo de estudio de metástasis cerebrales SCLC de la fase de expansión:

1. Pacientes con diagnóstico patológicamente confirmado de SCLC avanzado y recurrente con al menos una lesión cerebral metastásica progresiva y/o nueva que es refractaria a la terapia estándar o para quienes no existe una terapia estándar. Dosis estables o decrecientes de esteroides (p. dexametasona) durante 7 días antes de la resonancia magnética inicial y/o se permite el uso de fármacos antiepilépticos no inductores de enzimas.

   O

2. Pacientes con diagnóstico patológicamente confirmado de SCLC avanzado con metástasis cerebrales recién diagnosticadas, no tratadas y enfermedad extracraneal controlada que, según la decisión del equipo multidisciplinario, no requieren radioterapia inmediata, cirugía o quimioterapia sistemática estándar.

Brazo de estudio de metástasis cerebrales de melanoma de la fase de expansión:

1. Pacientes con diagnóstico patológicamente confirmado de melanoma avanzado recurrente con al menos una lesión cerebral metastásica progresiva y/o nueva que es refractaria a la terapia estándar o para quienes no existe una terapia estándar. Dosis estables o decrecientes de esteroides (p. dexametasona) durante 7 días antes de la resonancia magnética inicial y/o se permite el uso de fármacos antiepilépticos no inductores de enzimas.

   O

2. Pacientes con diagnóstico patológicamente confirmado de melanoma avanzado con metástasis cerebrales recién diagnosticadas, no tratadas y enfermedad extracraneal controlada que, según la decisión del equipo multidisciplinario, no requieren radioterapia inmediata, cirugía o quimioterapia sistemática estándar.

Grupo de estudio de glioma maligno recurrente de la fase de expansión:

1. 7 pacientes con glioma de grado IV histológicamente probado, que es progresivo después del tratamiento de primera línea con cirugía o biopsia seguida de radioterapia fraccionada con quimioterapia concurrente que contiene temozolomida.

   y

2. 7 pacientes con glioma maligno recurrente confirmado histológicamente (grado III y IV de la OMS) o glioma de bajo grado confirmado histológicamente (grado II de la OMS) con evidencia radiográfica de transformación maligna por resonancia magnética, que son refractarios a la terapia estándar, o para quienes no existe una terapia estándar o no requieren terapia estándar inmediata según la decisión del equipo multidisciplinario. Los pacientes de ambos grupos deben tener una dosis estable o decreciente de esteroides (p. dexametasona) durante un mínimo de 7 días antes de la RM de referencia. Se permiten medicamentos antiepilépticos no inductores de enzimas

   Criterio de exclusión.

   • Tratamiento Previo. 1. Menos de 1 semana desde el último tratamiento con lapatinib, menos de 2 semanas desde el último tratamiento con vemurafenib, menos de 4 semanas desde el último tratamiento con quimioterapia, terapia biológica, inmunoterapia y radioterapia sistémica (excepto radiación paliativa administrada a

     2. Pacientes que hayan recibido una dosis acumulada máxima de doxorrubicina libre (es decir, no liposomal) o liposomal > 360 mg/m2 o epirrubicina libre > 600 mg/m2.

   • Tratamiento actual. 3. Tratamiento actual o reciente (dentro de los 30 días del primer tratamiento del estudio) con otro fármaco en investigación o participación en otro estudio de investigación.

   • Hematología, coagulación y bioquímica. 4. Función inadecuada de la médula ósea: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN): < 1,5 x 109/L, o recuento de plaquetas < 100 x 109/L o hemoglobina < 6 mmol/L.

     5. Función hepática inadecuada, definida como:

     • Bilirrubina sérica (total) > 1,5 x ULN para la institución si no hay metástasis hepáticas (> 2 x ULN en pacientes con metástasis hepáticas);

     • ASAT o ALAT > 2,5 x ULN si no hay metástasis hepáticas (> 4 x ULN en pacientes con metástasis hepáticas);

     • Niveles de fosfatasa alcalina > 2,5 x ULN si no hay metástasis hepáticas (> 5 x ULN en pacientes con metástasis hepáticas o > 10 x ULN en pacientes con metástasis óseas).

       6. Función renal inadecuada, definida como:

     • Creatinina sérica > 1,5 x LSN.

   • Otro. 7. Carcinomatosis leptomeníngea como único sitio de afectación del SNC. 8. Embarazo o lactancia. La prueba de embarazo en suero se realizará dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o dentro de los 14 días seguidos de una prueba de embarazo en orina de confirmación dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

     9. Para sujetos femeninos en edad fértil (definidos como < 2 años después de la última menstruación y no estériles quirúrgicamente) y sujetos masculinos que no son estériles quirúrgicamente o con parejas femeninas en edad fértil: ausencia de medios anticonceptivos no hormonales efectivos (inyección intrauterina). dispositivo anticonceptivo, método anticonceptivo de barrera junto con gel espermicida).

     10. Procedimiento quirúrgico mayor (incluida la biopsia abierta, excluyendo la vía IV central y el portacath) dentro de los 28 días anteriores al primer tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de una cirugía mayor durante el curso del tratamiento del estudio.

     11. Síntomas de neuropatía motora, sensorial o craneal de grado 3 o 4 (según la definición de CTCAE versión 4.0).

     12. Hipertensión no controlada (sistólica > 150 mm Hg y/o diastólica > 100 mm Hg).

     13. Clínicamente significativo (es decir, activo) enfermedad cardiovascular definida como:

     • Accidente cerebrovascular dentro de ≤ 6 meses antes del día 1;

     • Ataque isquémico transitorio (AIT) dentro de ≤ 6 meses antes del día 1;

     • Infarto de miocardio dentro de ≤ 6 meses antes del día 1;

     • angina inestable;

     • Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) de grado II o superior de la New York Heart Association (NYHA);
     • Arritmia cardíaca grave que requiere medicación;

     • Hallazgos patológicos clínicamente relevantes en el ECG. 14. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) por MUGA o ECHO < 55 % para pacientes que reciben 2B3-101 en combinación con trastuzumab. Para pacientes que reciben tratamiento con agente único 2B3-101. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) por MUGA o ECHO < 50%.

       15. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio (p. doxorrubicina, PEG o GSH).

       16. Evidencia de cualquier otra condición médica (como enfermedad psiquiátrica, enfermedades infecciosas, examen físico o hallazgos de laboratorio) que pueda interferir con el tratamiento planificado, afectar el cumplimiento del paciente o poner al paciente en alto riesgo de complicaciones relacionadas con el tratamiento.