Eine offene Phase-I/IIa-Dosiseskalationsstudie von 2B3-101 bei Patienten mit soliden Tumoren und Hirnmetastasen oder rezidivierendem malignen Gliom.

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre.
2. Messbare intrakranielle Erkrankung durch MRT.
3. ECOG-Leistungsstatus ≤ 2.
4. Geschätzte Lebenserwartung von mindestens 8 Wochen.
5. Toxizitäten, die als Folge einer früheren Krebstherapie (Strahlentherapie, Chemotherapie oder Operation) aufgetreten sind, müssen auf ≤ Grad 2 (wie in CTCAE Version 4.0 definiert) behoben werden.
6. Kein Hinweis auf (kortikale) kognitive Beeinträchtigung, definiert durch einen Mini-Mental Status Exam (MMSE) Score ≥ 25/30.
7. Schriftliche Einverständniserklärung gemäß den lokalen Richtlinien.

Zusätzlich zu den oben aufgeführten Zulassungskriterien gelten die folgenden Kriterien:

8.

• 2B3-101 Einzelwirkstoff-Dosis-Eskalationsphase:

  1. Patienten mit pathologisch bestätigter Diagnose von fortgeschrittenen, rezidivierenden soliden Tumoren und eindeutigem Nachweis von Hirnmetastasen, die gegenüber einer Standardtherapie refraktär sind oder für die keine Standardtherapie existiert, oder mit eindeutigem Nachweis von neu diagnostizierten unbehandelten Hirnmetastasen und kontrollierter extrakranieller Erkrankung, die gemäß den multidisziplinären Untersuchungen durchgeführt wurden Teamentscheidung erfordern keine sofortige Strahlentherapie, Operation oder standardmäßige systematische Chemotherapie. Hirnmetastasen können stabile, fortschreitende, symptomatische oder asymptomatische Hirnmetastasen sein. Stabile oder abnehmende Dosierung von Steroiden (z. Dexamethason) für 7 Tage vor dem Ausgangs-MRT oder nicht-enzyminduzierende Antiepileptika ist erlaubt.

     Oder -

  2. Patienten mit pathologischer Diagnose eines fortgeschrittenen, rezidivierenden primär malignen (Grad III und IV) Glioms, die gegenüber einer Standardtherapie refraktär sind oder für die keine Standardtherapie existiert. Stabile oder abnehmende Dosierung von Steroiden (z. Dexamethason) für 7 Tage vor dem Ausgangs-MRT oder nicht-enzyminduzierende Antiepileptika sind erlaubt.
• 2B3-101 in Kombination mit Trastuzumab-Dosiseskalationsphase:

Patienten mit histologisch bestätigtem HER2-positivem Adenokarzinom der Brust (IHC 3+ oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung [FISH] amplifiziert; durch klinischen Assay auf entweder Primär- oder Metastasentumor) mit eindeutigem Nachweis von Hirnmetastasen, die gegenüber der Standardtherapie refraktär sind oder für in diese Eskalationsphase aufgenommen werden, für die keine Standardtherapie existiert, oder mit eindeutigem Nachweis von neu diagnostizierten unbehandelten Hirnmetastasen und kontrollierten extrakraniellen Erkrankungen, die nach Entscheidung des multidisziplinären Teams keine sofortige Strahlentherapie, Operation oder standardmäßige systematische Chemotherapie erfordern.

- Brustkrebs-Hirnmetastasen-Expansionsphase:

1. Patienten mit pathologisch bestätigter Diagnose eines fortgeschrittenen, rezidivierenden Brustkrebses mit mindestens einer progressiven und/oder neuen metastasierten Hirnläsion, die auf eine Standardtherapie nicht ansprechen oder für die es keine Standardtherapie gibt. Hirnmetastasen können stabile, fortschreitende, symptomatische oder asymptomatische Hirnmetastasen sein. Stabile oder abnehmende Dosierung von Steroiden (z. Dexamethason) für 7 Tage vor dem Ausgangs-MRT oder nicht-enzyminduzierende Antiepileptika ist erlaubt.

   Oder -

2. Patienten mit pathologisch bestätigter Diagnose von fortgeschrittenem Brustkrebs mit neu diagnostizierten, unbehandelten Hirnmetastasen und kontrollierter extrakranieller Erkrankung, die nach der Entscheidung des multidisziplinären Teams keine sofortige Strahlentherapie, Operation oder standardmäßige systematische Chemotherapie erfordern.

SCLC-Hirnmetastasen-Studienarm der Expansionsphase:

1. Patienten mit pathologisch bestätigter Diagnose eines fortgeschrittenen, rezidivierenden SCLC mit mindestens einer progressiven und/oder neuen metastasierten Hirnläsion, die gegenüber einer Standardtherapie refraktär sind oder für die keine Standardtherapie existiert. Stabile oder abnehmende Dosierungen von Steroiden (z. Dexamethason) für 7 Tage vor dem Ausgangs-MRT und/oder die Anwendung von nicht-enzyminduzierenden Antiepileptika sind erlaubt.

   Oder

2. Patienten mit pathologisch bestätigter Diagnose eines fortgeschrittenen SCLC mit neu diagnostizierten, unbehandelten Hirnmetastasen und kontrollierter extrakranieller Erkrankung, die nach der Entscheidung des multidisziplinären Teams keine sofortige Strahlentherapie, Operation oder standardmäßige systematische Chemotherapie erfordern.

Melanom-Hirnmetastasen-Studienarm der Expansionsphase:

1. Patienten mit pathologisch bestätigter Diagnose eines fortgeschrittenen, rezidivierenden Melanoms mit mindestens einer progressiven und/oder neuen metastasierten Hirnläsion, die gegenüber einer Standardtherapie refraktär sind oder für die keine Standardtherapie existiert. Stabile oder abnehmende Dosierungen von Steroiden (z. Dexamethason) für 7 Tage vor dem Ausgangs-MRT und/oder die Anwendung von nicht-enzyminduzierenden Antiepileptika sind erlaubt.

   Oder

2. Patienten mit pathologisch bestätigter Diagnose eines fortgeschrittenen Melanoms mit neu diagnostizierten, unbehandelten Hirnmetastasen und kontrollierter extrakranieller Erkrankung, die nach Entscheidung des multidisziplinären Teams keine sofortige Strahlentherapie, Operation oder standardmäßige systematische Chemotherapie erfordern.

Rezidivierendes malignes Gliom Studienarm der Expansionsphase:

1. 7 Patienten mit histologisch nachgewiesenem Gliom Grad IV, das nach Erstlinienbehandlung mit Operation oder Biopsie, gefolgt von fraktionierter Strahlentherapie mit gleichzeitiger Temozolomid-haltiger Chemotherapie, fortschreitet.

   und

2. 7 Patienten mit rezidivierendem histologisch bestätigtem malignen (WHO-Grad III und IV) Gliom oder histologisch bestätigtem niedriggradigem (WHO-Grad II) Gliom mit röntgenologischem Nachweis einer malignen Transformation durch MRT, die gegenüber einer Standardtherapie refraktär sind oder für die keine Standardtherapie existiert oder erfordern keine sofortige Standardtherapie gemäß der Entscheidung des multidisziplinären Teams. Patienten in beiden Gruppen sollten eine stabile oder abnehmende Steroiddosis (z. Dexamethason) für mindestens 7 Tage vor dem Ausgangs-MRT. Nicht-enzyminduzierende Antiepileptika sind erlaubt

   Ausschlusskriterien.

   • Vorbehandlung. 1. Weniger als 1 Woche seit der letzten Behandlung mit Lapatinib, weniger als 2 Wochen seit der letzten Behandlung mit Vemurafenib, weniger als 4 Wochen seit der letzten Behandlung mit Chemotherapie, biologischer Therapie, Immuntherapie und systemischer Strahlentherapie (außer palliative Bestrahlung bei

     2. Patienten, die eine maximale kumulative Dosis von freiem (d. h. nicht-liposomalem) oder liposomalem Doxorubicin > 360 mg/m2 oder freiem Epirubicin > 600 mg/m2 erhalten haben.

   • Aktuelle Behandlung. 3. Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Studienbehandlung) Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat oder Teilnahme an einer anderen Prüfstudie.

   • Hämatologie, Gerinnung und Biochemie. 4. Unzureichende Knochenmarkfunktion: Absolute Neutrophilenzahl (ANC): < 1,5 x 109/l oder Thrombozytenzahl < 100 x 109/l oder Hämoglobin < 6 mmol/l.

     5. Unzureichende Leberfunktion, definiert als:

     • Serum-(Gesamt-)Bilirubin > 1,5 x ULN der Einrichtung, wenn keine Lebermetastasen vorliegen (> 2 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen);

     • ASAT oder ALAT > 2,5 x ULN, wenn keine Lebermetastasen vorliegen (> 4 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen);

     • Werte der alkalischen Phosphatase > 2,5 x ULN, wenn keine Lebermetastasen vorliegen (> 5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen oder > 10 x ULN bei Patienten mit Knochenmetastasen).

       6. Unzureichende Nierenfunktion, definiert als:

     • Serumkreatinin > 1,5 x ULN.

   • Andere. 7. Leptomeningeale Karzinomatose als einzige Stelle der ZNS-Beteiligung. 8. Schwangerschaft oder Stillzeit. Serumschwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung oder innerhalb von 14 Tagen, gefolgt von einem bestätigenden Schwangerschaftstest im Urin innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.

     9. Für weibliche Probanden im gebärfähigen Alter (definiert als < 2 Jahre nach der letzten Menstruation und nicht chirurgisch steril) und männliche Probanden, die nicht chirurgisch steril sind oder mit weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter: Fehlen wirksamer, nicht-hormoneller Verhütungsmittel (intrauterine Verhütungsmittel, Barrieremethode zur Empfängnisverhütung in Verbindung mit spermizidem Gel).

     10. Größerer chirurgischer Eingriff (einschließlich offener Biopsie, ausgenommen Zentrallinie IV und Portacath) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit einer größeren Operation im Verlauf der Studienbehandlung.

     11. Motorische, sensorische oder kraniale Neuropathiesymptome Grad 3 oder 4 (wie in CTCAE Version 4.0 definiert).

     12. Unkontrollierter Bluthochdruck (systolisch > 150 mm Hg und/oder diastolisch > 100 mm Hg).

     13. Klinisch signifikant (d. h. aktiv) Herz-Kreislauf-Erkrankung definiert als:

     • Schlaganfall innerhalb von ≤ 6 Monaten vor Tag 1;

     • Transiente ischämische Attacke (TIA) innerhalb von ≤ 6 Monaten vor Tag 1;

     • Myokardinfarkt innerhalb von ≤ 6 Monaten vor Tag 1;

     • Instabile Angina pectoris;

     • dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF) Grad II oder höher der New York Heart Association (NYHA);
     • Schwere Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern;

     • Klinisch relevante pathologische Befunde im EKG. 14. Left Ventricle Ejection Fraction (LVEF) nach MUGA oder ECHO < 55 % bei Patienten, die 2B3-101 in Kombination mit Trastuzumab erhalten. Für Patienten, die eine Monotherapie mit 2B3-101 erhalten. Left Ventricle Ejection Fraction (LVEF) nach MUGA oder ECHO < 50 %.

       15. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Hilfsstoffe der Studienmedikamente (z. Doxorubicin, PEG oder GSH).

       16. Hinweise auf andere Erkrankungen (wie psychiatrische Erkrankungen, Infektionskrankheiten, körperliche Untersuchung oder Laborbefunde), die die geplante Behandlung beeinträchtigen, die Compliance des Patienten beeinträchtigen oder den Patienten einem hohen Risiko für behandlungsbedingte Komplikationen aussetzen können.