En åpen, fase I/IIa, doseeskalerende studie av 2B3-101 hos pasienter med solide svulster og hjernemetastaser eller tilbakevendende malignt gliom.

Inklusjonskriterier:

1. Alder ≥ 18 år.
2. Målbar intrakraniell sykdom ved MR.
3. ECOG-ytelsesstatus ≤ 2.
4. Estimert forventet levealder på minst 8 uker.
5. Toksisiteter oppstått som følge av tidligere kreftbehandling (strålebehandling, kjemoterapi eller kirurgi) må løses til ≤ grad 2 (som definert av CTCAE versjon 4.0).
6. Ingen tegn på (kortikal) kognitiv svikt som definert av en Mini-Mental Status Exam (MMSE) score ≥ 25/30.
7. Skriftlig informert samtykke i henhold til lokale retningslinjer.

I tillegg til kvalifikasjonskriteriene ovenfor, gjelder følgende kriterier:

8.

• 2B3-101 doseeskaleringsfase for enkeltmiddel:

  1. Pasienter med patologisk bekreftet diagnose av avanserte, tilbakevendende solide svulster og utvetydige bevis på hjernemetastaser som er motstandsdyktige mot standardbehandling eller som det ikke eksisterer standardbehandling for eller med utvetydige bevis for nylig diagnostiserte ubehandlede hjernemetastaser og kontrollert ekstrakraniell sykdom som i henhold til den multidisiplinære teambeslutning krever ikke umiddelbar strålebehandling, kirurgi eller standard systematisk kjemoterapi. Hjernemetastaser kan være stabile, progressive, symptomatiske eller asymptomatiske hjernemetastaser. Stabil eller avtagende dosering av steroider (f. deksametason) i 7 dager før baseline MR eller ikke-enzym-induserende antiepileptika er tillatt.

     Eller -

  2. Pasienter med patologi bekreftet diagnosen avansert, tilbakevendende primært malignt (grad III og IV) gliom som er motstandsdyktig mot standardbehandling eller som det ikke finnes standardbehandling for. Stabil eller avtagende dosering av steroider (f. deksametason) i 7 dager før baseline MR eller ikke-enzym-induserende antiepileptika er tillatt.
• 2B3-101 i kombinasjon med trastuzumab doseeskaleringsfase:

Pasienter med histologisk bekreftet HER2-positiv (IHC 3+ eller fluorescens in situ hybridisering [FISH] amplifisert; ved klinisk analyse på enten primær eller metastatisk tumor) adenokarsinom i brystet med utvetydige bevis på hjernemetastaser som er refraktære mot standardbehandling eller for som ingen standardbehandling eksisterer eller med utvetydige bevis for nylig diagnostiserte ubehandlede hjernemetastaser og kontrollert ekstrakraniell sykdom som i henhold til det tverrfaglige teambeslutningen ikke krever umiddelbar strålebehandling, kirurgi eller standard systematisk kjemoterapi, kan også inkluderes i denne eskaleringsfasen.

- Utvidelsesfase for brystkreft hjernemetastaser:

1. Pasienter med patologisk bekreftet diagnose av avansert, tilbakevendende brystkreft med minst én progressiv og/eller ny metastatisk hjernelesjon, som er motstandsdyktige mot standardbehandling eller som det ikke finnes standardbehandling for. Hjernemetastaser kan være stabile, progressive, symptomatiske eller asymptomatiske hjernemetastaser. Stabil eller avtagende dosering av steroider (f. deksametason) i 7 dager før baseline MR eller ikke-enzym-induserende antiepileptika er tillatt.

   Eller -

2. Pasienter med patologisk bekreftet diagnose av avansert brystkreft med nydiagnostiserte, ubehandlede, hjernemetastaser og kontrollert ekstrakraniell sykdom som i henhold til det tverrfaglige teambeslutningen ikke krever umiddelbar strålebehandling, kirurgi eller standard systematisk kjemoterapi.

SCLC hjernemetastaser studiearm av ekspansjonsfasen:

1. Pasienter med patologisk bekreftet diagnose av avansert, tilbakevendende SCLC med minst én progressiv og/eller ny metastatisk hjernelesjon som er motstandsdyktig mot standardbehandling eller som ingen standardbehandling eksisterer for. Stabile eller synkende doser av steroider (f. deksametason) i 7 dager før baseline MR og/eller bruk av ikke-enzym-induserende antiepileptika er tillatt.

   Eller

2. Pasienter med patologisk bekreftet diagnose av avansert SCLC med nydiagnostiserte, ubehandlede hjernemetastaser og kontrollert ekstrakraniell sykdom som i henhold til det tverrfaglige teambeslutningen ikke krever umiddelbar strålebehandling, kirurgi eller standard systematisk kjemoterapi.

Melanom hjernemetastaser studiearm av ekspansjonsfasen:

1. Pasienter med patologisk bekreftet diagnose av avansert, tilbakevendende melanom med minst én progressiv og/eller ny metastatisk hjernelesjon som er motstandsdyktig mot standardbehandling eller som det ikke finnes standardbehandling for. Stabile eller synkende doser av steroider (f. deksametason) i 7 dager før baseline MR og/eller bruk av ikke-enzym-induserende antiepileptika er tillatt.

   Eller

2. Pasienter med patologisk bekreftet diagnose avansert melanom med nydiagnostiserte, ubehandlede, hjernemetastaser og kontrollert ekstrakraniell sykdom som i henhold til det tverrfaglige teambeslutningen ikke krever umiddelbar strålebehandling, kirurgi eller standard systematisk kjemoterapi.

Residiverende malignt gliomstudiearm av ekspansjonsfasen:

1. 7 pasienter med histologisk påvist gliom grad IV, som er progressiv etter førstelinjebehandling med kirurgi eller biopsi etterfulgt av fraksjonert strålebehandling med samtidig temozolomidholdig kjemoterapi.

   og

2. 7 pasienter med tilbakevendende histologisk bekreftet ondartet (WHO grad III og IV) gliom eller histologisk bekreftet lavgradig (WHO grad II) gliom med radiografisk bevis på ondartet transformasjon ved MR, som er motstandsdyktig mot standardbehandling, eller som ikke finnes standardbehandling for eller ikke krever umiddelbar standardbehandling i henhold til den tverrfaglige teambeslutningen. Pasienter i begge grupper bør ha stabil eller reduserende dosering av steroider (f. deksametason) i minst 7 dager før baseline MR. Ikke-enzyminduserende antiepileptika er tillatt

   Eksklusjonskriterier.

   • Tidligere behandling. 1. Mindre enn 1 uke siden siste behandling med lapatinib, mindre enn 2 uker siden siste behandling med vemurafenib, mindre enn 4 uker siden siste behandling med kjemoterapi, biologisk terapi, immunterapi og systemisk strålebehandling (unntatt palliativ stråling levert til

     2. Pasienter som har fått en maksimal kumulativ dose av fritt (dvs. ikke-liposomalt) eller liposomalt doksorubicin > 360 mg/m2 eller fritt epirubicin > 600 mg/m2.

   • Nåværende behandling. 3. Nåværende eller nylig (innen 30 dager etter første studiebehandling) behandling med et annet undersøkelsesmiddel eller deltakelse i en annen undersøkelsesstudie.

   • Hematologi, koagulasjon og biokjemi. 4. Utilstrekkelig benmargsfunksjon: Absolutt nøytrofiltall (ANC): < 1,5 x 109/L, eller antall blodplater < 100 x 109/L eller hemoglobin < 6 mmol/L.

     5. Utilstrekkelig leverfunksjon, definert som:

     • Serum (totalt) bilirubin > 1,5 x ULN for institusjonen hvis ingen levermetastaser (> 2 x ULN hos pasienter med levermetastaser);

     • ASAT eller ALAT > 2,5 x ULN hvis ingen levermetastaser (> 4 x ULN hos pasienter med levermetastaser);

     • Alkaliske fosfatasenivåer > 2,5 x ULN hvis ingen levermetastaser (> 5 x ULN hos pasienter med levermetastaser, eller > 10 x ULN hos pasienter med benmetastaser).

       6. Utilstrekkelig nyrefunksjon, definert som:

     • Serumkreatinin > 1,5 x ULN.

   • Annen. 7. Leptomeningeal karsinomatose som det eneste stedet for CNS-involvering. 8. Graviditet eller amming. Serumgraviditetstest skal utføres innen 7 dager før studiebehandlingsstart, eller innen 14 dager etterfulgt av en bekreftende uringraviditetstest innen 7 dager før studiebehandlingsstart.

     9. For kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder (definert som < 2 år etter siste menstruasjon og ikke kirurgisk sterile) og mannlige forsøkspersoner som ikke er kirurgisk sterile eller med kvinnelige partnere i fertil alder: fravær av effektive, ikke-hormonelle prevensjonsmidler (intrauterin) prevensjonsmiddel, barrieremetode for prevensjon i forbindelse med sæddrepende gel).

     10. Større kirurgisk prosedyre (inkludert åpen biopsi, unntatt sentrallinje IV og portacath) innen 28 dager før første studiebehandling, eller påvente av behovet for større kirurgi i løpet av studiebehandlingen.

     11. Grad 3 eller 4 symptomer på motorisk, sensorisk eller kranial nevropati (som definert av CTCAE versjon 4.0).

     12. Ukontrollert hypertensjon (systolisk > 150 mm Hg og/eller diastolisk > 100 mm Hg).

     13. Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sykdom definert som:

     • Hjerneslag innen ≤ 6 måneder før dag 1;

     • Forbigående iskemisk angrep (TIA) innen ≤ 6 måneder før dag 1;

     • Hjerteinfarkt innen ≤ 6 måneder før dag 1;

     • Ustabil angina;

     • New York Heart Association (NYHA) grad II eller høyere kongestiv hjertesvikt (CHF);
     • Alvorlig hjertearytmi som krever medisinering;

     • Klinisk relevante patologiske funn ved EKG. 14. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) av MUGA eller ECHO < 55 % for pasienter som får 2B3-101 i kombinasjon med trastuzumab. For pasienter som får enkeltmiddel 2B3-101-behandling. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ved MUGA eller ECHO < 50 %.

       15. Kjent overfølsomhet overfor noen av studiemedisinens hjelpestoffer (f.eks. doksorubicin, PEG eller GSH).

       16. Bevis på andre medisinske tilstander (som psykiatrisk sykdom, infeksjonssykdommer, fysisk undersøkelse eller laboratoriefunn) som kan forstyrre den planlagte behandlingen, påvirke pasientens etterlevelse eller sette pasienten i høy risiko for behandlingsrelaterte komplikasjoner.