Открытое исследование фазы I/IIa с повышением дозы 2B3-101 у пациентов с солидными опухолями и метастазами в головной мозг или рецидивирующей злокачественной глиомой.

Критерии включения:

1. Возраст ≥ 18 лет.
2. Измеряемое внутричерепное заболевание с помощью МРТ.
3. Статус производительности ECOG ≤ 2.
4. Предполагаемая продолжительность жизни не менее 8 недель.
5. Токсичность, возникшая в результате предшествующей противоопухолевой терапии (лучевой терапии, химиотерапии или хирургического вмешательства), должна быть разрешена до степени ≤ 2 (согласно определению CTCAE версии 4.0).
6. Отсутствие признаков (кортикальных) когнитивных нарушений, определяемых по результатам мини-экзамена психического статуса (MMSE) ≥ 25/30.
7. Письменное информированное согласие в соответствии с местными правилами.

В дополнение к перечисленным выше критериям приемлемости применяются следующие критерии:

8.

• 2B3-101 Фаза повышения дозы одного агента:

  1. Пациенты с патологически подтвержденным диагнозом запущенных, рецидивирующих солидных опухолей и недвусмысленными признаками метастазов в головной мозг, которые не поддаются стандартной терапии или для которых не существует стандартной терапии, или с недвусмысленными признаками впервые диагностированных нелеченых метастазов в головной мозг и контролируемого экстракраниального заболевания, которые согласно мультидисциплинарному коллективное решение не требует немедленной лучевой терапии, хирургического вмешательства или стандартной систематической химиотерапии. Метастазы в головной мозг могут быть стабильными, прогрессирующими, симптоматическими или бессимптомными. Стабильная или снижающаяся доза стероидов (например, дексаметазон) за 7 дней до исходного МРТ или разрешены нефермент-индуцирующие противоэпилептические препараты.

     Или же -

  2. У пациентов с патологией подтвержден диагноз прогрессирующей, рецидивирующей первичной злокачественной (III и IV степени) глиомы, рефрактерной к стандартной терапии или для которой не существует стандартной терапии. Стабильная или снижающаяся доза стероидов (например, дексаметазон) за 7 дней до исходного МРТ или нефермент-индуцирующие противоэпилептические препараты разрешены.
• 2B3-101 в сочетании с фазой повышения дозы трастузумаба:

Пациенты с гистологически подтвержденной HER2-положительной (IHC 3+ или флуоресцентная гибридизация in situ [FISH], амплифицированная; клиническим анализом первичной или метастатической опухоли) аденокарциномой молочной железы с недвусмысленными признаками метастазов в головной мозг, рефрактерных к стандартной терапии или для при отсутствии стандартной терапии или при недвусмысленных доказательствах недавно диагностированных нелеченых метастазов в головной мозг и контролируемого экстракраниального заболевания, которые по решению междисциплинарной группы не требуют немедленной лучевой терапии, хирургического вмешательства или стандартной систематической химиотерапии, также могут быть включены в эту фазу эскалации.

- Фаза распространения метастазов рака молочной железы в головной мозг:

1. Пациенты с патологически подтвержденным диагнозом распространенного рецидивирующего рака молочной железы с по крайней мере одним прогрессирующим и/или новым метастатическим поражением головного мозга, которые не поддаются стандартной терапии или для которых не существует стандартной терапии. Метастазы в головной мозг могут быть стабильными, прогрессирующими, симптоматическими или бессимптомными. Стабильная или снижающаяся доза стероидов (например, дексаметазон) за 7 дней до исходного МРТ или разрешены нефермент-индуцирующие противоэпилептические препараты.

   Или же -

2. Пациенты с патологически подтвержденным диагнозом распространенного рака молочной железы с недавно диагностированными, нелечеными метастазами в головной мозг и контролируемым экстракраниальным заболеванием, которым по решению междисциплинарной группы не требуется немедленная лучевая терапия, хирургическое вмешательство или стандартная систематическая химиотерапия.

Исследование метастазов SCLC в головной мозг фазы расширения:

1. Пациенты с патологически подтвержденным диагнозом распространенного рецидивирующего МРЛ с по крайней мере одним прогрессирующим и/или новым метастатическим поражением головного мозга, которые не поддаются стандартной терапии или для которых не существует стандартной терапии. Стабильные или снижающиеся дозы стероидов (например, дексаметазон) за 7 дней до исходной МРТ и/или разрешено применение неэнзим-индуцирующих противоэпилептических препаратов.

   Или же

2. Пациенты с патологически подтвержденным диагнозом распространенного МРЛ с недавно диагностированными, нелеченными метастазами в головной мозг и контролируемым экстракраниальным заболеванием, которым по решению междисциплинарной группы не требуется немедленная лучевая терапия, хирургическое вмешательство или стандартная систематическая химиотерапия.

Метастазы меланомы в головной мозг изучают руку фазы расширения:

1. Пациенты с патологически подтвержденным диагнозом запущенной, рецидивирующей меланомы с по крайней мере одним прогрессирующим и/или новым метастатическим поражением головного мозга, которые не поддаются стандартной терапии или для которых не существует стандартной терапии. Стабильные или снижающиеся дозы стероидов (например, дексаметазон) за 7 дней до исходной МРТ и/или разрешено применение неэнзим-индуцирующих противоэпилептических препаратов.

   Или же

2. Пациенты с патологически подтвержденным диагнозом распространенной меланомы с впервые диагностированными, нелеченными метастазами в головной мозг и контролируемым экстракраниальным заболеванием, которым по решению междисциплинарной группы не требуется немедленная лучевая терапия, хирургическое вмешательство или стандартная систематическая химиотерапия.

Группа исследования рецидивирующей злокачественной глиомы фазы расширения:

1. 7 пациентов с гистологически доказанной глиомой IV степени, которая прогрессирует после лечения первой линии хирургическим вмешательством или биопсией с последующей фракционированной лучевой терапией с одновременной химиотерапией, содержащей темозоломид.

   и

2. 7 пациентов с рецидивирующей гистологически подтвержденной злокачественной глиомой (класс III и IV по ВОЗ) или гистологически подтвержденной глиомой низкой степени злокачественности (класс II по ВОЗ) с рентгенологическими признаками злокачественной трансформации по данным МРТ, рефрактерными к стандартной терапии или для которых не существует стандартной терапии. или не требуют немедленной стандартной терапии по решению междисциплинарной группы. Пациенты в обеих группах должны получать стабильную или уменьшающуюся дозу стероидов (например, дексаметазон) как минимум за 7 дней до исходного МРТ. Разрешены противоэпилептические препараты, не индуцирующие ферменты.

   Критерий исключения.

   • Предшествующее лечение. 1. Менее 1 недели с момента последнего лечения лапатинибом, менее 2 недель с момента последнего лечения вемурафенибом, менее 4 недель с момента последнего курса химиотерапии, биологической терапии, иммунотерапии и системной лучевой терапии (за исключением паллиативного облучения,

     2. Пациенты, получившие максимальную кумулятивную дозу свободного (т. е. нелипосомного) или липосомального доксорубицина > 360 мг/м2 или свободного эпирубицина > 600 мг/м2.

   • Текущее лечение. 3. Текущее или недавнее (в течение 30 дней после первого исследуемого лечения) лечение другим исследуемым препаратом или участие в другом исследовательском исследовании.

   • Гематология, коагуляция и биохимия. 4. Неадекватная функция костного мозга: абсолютное число нейтрофилов (АНЧ): < 1,5 x 109/л, или количество тромбоцитов < 100 x 109/л, или гемоглобин < 6 ммоль/л.

     5. Неадекватная функция печени, определяемая как:

     • Сывороточный (общий) билирубин > 1,5 х ВГН для учреждения при отсутствии метастазов в печень (> 2 х ВГН у пациентов с метастазами в печень);

     • ASAT или ALAT > 2,5 x ULN при отсутствии метастазов в печень (> 4 x ULN у пациентов с метастазами в печень);

     • Уровень щелочной фосфатазы > 2,5 х ВГН при отсутствии метастазов в печень (> 5 х ВГН у пациентов с метастазами в печень или > 10 х ВГН у пациентов с метастазами в кости).

       6. Неадекватная функция почек, определяемая как:

     • Креатинин сыворотки > 1,5 x ULN.

   • Другой. 7. Лептоменингеальный карциноматоз как единственная локализация поражения ЦНС. 8. Беременность или лактация. Сывороточный тест на беременность должен быть выполнен в течение 7 дней до начала исследуемого лечения или в течение 14 дней с последующим подтверждающим анализом мочи на беременность в течение 7 дней до начала исследуемого лечения.

     9. Для женщин детородного возраста (определяемых как менее 2 лет после последней менструации и не являющихся хирургически стерильными) и мужчин, которые не являются хирургически стерильными или имеют партнерш детородного возраста: отсутствие эффективных негормональных средств контрацепции (внутриматочная контрацепция). контрацептивное средство, барьерный метод контрацепции в сочетании со спермицидным гелем).

     10. Серьезное хирургическое вмешательство (включая открытую биопсию, за исключением внутривенного катетера центрального катетера и портального катетера) в течение 28 дней до первого исследуемого лечения или ожидание необходимости серьезного хирургического вмешательства в течение курса исследуемого лечения.

     11. Симптомы двигательной, сенсорной или краниальной невропатии 3 или 4 степени (согласно определению CTCAE версии 4.0).

     12. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое > 100 мм рт. ст.).

     13. Клинически значимое (т.е. активное) сердечно-сосудистое заболевание, определяемое как:

     • Инсульт в течение ≤ 6 месяцев до 1-го дня;

     • Транзиторная ишемическая атака (ТИА) в течение ≤ 6 месяцев до 1-го дня;

     • Инфаркт миокарда в течение ≤ 6 месяцев до 1-го дня;

     • Нестабильная стенокардия;

     • Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) степени II или выше Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA);
     • Серьезная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения;

     • Клинически значимые патологические изменения на ЭКГ. 14. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) по данным MUGA или ECHO < 55% для пациентов, получающих 2B3-101 в комбинации с трастузумабом. Для пациентов, получающих лечение одним агентом 2B3-101. Фракция выброса левого желудочка (LVEF) по MUGA или ECHO < 50%.

       15. Известная гиперчувствительность к любому из вспомогательных веществ исследуемых препаратов (например, доксорубицин, ПЭГ или GSH).

       16. Доказательства любых других медицинских состояний (таких как психическое заболевание, инфекционные заболевания, физикальное обследование или результаты лабораторных исследований), которые могут помешать запланированному лечению, повлиять на соблюдение пациентом режима лечения или подвергнуть пациента высокому риску осложнений, связанных с лечением.