Een open-label, fase I/IIa, dosisescalerende studie van 2B3-101 bij patiënten met solide tumoren en hersenmetastasen of recidiverend kwaadaardig glioom.

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥ 18 jaar.
2. Meetbare intracraniale ziekte door MRI.
3. ECOG-prestatiestatus ≤ 2.
4. Geschatte levensverwachting van minimaal 8 weken.
5. Toxiciteiten opgelopen als gevolg van eerdere antikankertherapie (bestralingstherapie, chemotherapie of chirurgie) moeten worden opgelost tot ≤ graad 2 (zoals gedefinieerd door CTCAE versie 4.0).
6. Geen bewijs van (corticale) cognitieve stoornissen zoals gedefinieerd door een Mini-Mental Status Exam (MMSE) score ≥ 25/30.
7. Schriftelijke geïnformeerde toestemming volgens lokale richtlijnen.

Naast de hierboven vermelde criteria om in aanmerking te komen, zijn de volgende criteria van toepassing:

8.

• 2B3-101 dosis-escalatiefase enkelvoudig middel:

  1. Patiënten met een pathologisch bevestigde diagnose van gevorderde, terugkerende solide tumoren en ondubbelzinnig bewijs van hersenmetastasen die ongevoelig zijn voor standaardtherapie of voor wie geen standaardtherapie bestaat of met ondubbelzinnig bewijs van nieuw gediagnosticeerde onbehandelde hersenmetastasen en gecontroleerde extracraniale ziekte die volgens de multidisciplinaire beslissing van het team vereisen geen onmiddellijke radiotherapie, chirurgie of standaard systematische chemotherapie. Hersenmetastasen kunnen stabiele, progressieve, symptomatische of asymptomatische hersenmetastasen zijn. Stabiele of afnemende dosering van steroïden (bijv. dexamethason) gedurende 7 dagen voorafgaand aan baseline MRI of niet-enzyminducerende anti-epileptica is toegestaan.

     Of -

  2. Patiënten met pathologie bevestigde diagnose van gevorderd, recidiverend primair maligne (graad III en IV) glioom die refractair zijn voor standaardtherapie of voor wie geen standaardtherapie bestaat. Stabiele of afnemende dosering van steroïden (bijv. dexamethason) gedurende 7 dagen voorafgaand aan baseline MRI of niet-enzyminducerende anti-epileptica zijn toegestaan.
• 2B3-101 in combinatie met trastuzumab dosisescalatiefase:

Patiënten met histologisch bevestigd HER2-positief (IHC 3+ of fluorescentie in situ hybridisatie [FISH] geamplificeerd; door klinische assay op primaire of gemetastaseerde tumor) adenocarcinoom van de borst met ondubbelzinnig bewijs van hersenmetastasen die refractair zijn voor standaardtherapie of voor waarvoor geen standaardtherapie bestaat of met ondubbelzinnig bewijs van nieuw gediagnosticeerde onbehandelde hersenmetastasen en gecontroleerde extracraniële ziekte die volgens het besluit van het multidisciplinaire team geen onmiddellijke radiotherapie, chirurgie of standaard systematische chemotherapie vereisen, kan ook in deze escalatiefase worden opgenomen.

- Borstkanker hersenmetastasen uitbreidingsfase:

1. Patiënten met een pathologisch bevestigde diagnose van voortgeschreden, terugkerende borstkanker met ten minste één progressieve en/of nieuwe gemetastaseerde hersenlaesie, die ongevoelig zijn voor standaardtherapie of voor wie geen standaardtherapie bestaat. Hersenmetastasen kunnen stabiele, progressieve, symptomatische of asymptomatische hersenmetastasen zijn. Stabiele of afnemende dosering van steroïden (bijv. dexamethason) gedurende 7 dagen voorafgaand aan baseline MRI of niet-enzyminducerende anti-epileptica is toegestaan.

   Of -

2. Patiënten met een pathologisch bevestigde diagnose van borstkanker in een gevorderd stadium met nieuw gediagnosticeerde, onbehandelde hersenmetastasen en gecontroleerde extracraniale ziekte die volgens de beslissing van het multidisciplinaire team geen onmiddellijke radiotherapie, chirurgie of standaard systematische chemotherapie vereisen.

SCLC hersenmetastasen studiearm van de expansiefase:

1. Patiënten met een pathologisch bevestigde diagnose van gevorderde, recidiverende SCLC met ten minste één progressieve en/of nieuwe metastatische hersenlaesie die refractair zijn voor standaardtherapie of voor wie geen standaardtherapie bestaat. Stabiele of afnemende doseringen van steroïden (bijv. dexamethason) gedurende 7 dagen voorafgaand aan baseline MRI en/of gebruik van niet-enzyminducerende anti-epileptica zijn toegestaan.

   Of

2. Patiënten met een pathologisch bevestigde diagnose van gevorderde SCLC met nieuw gediagnosticeerde, onbehandelde hersenmetastasen en gecontroleerde extracraniële ziekte die volgens de beslissing van het multidisciplinaire team geen onmiddellijke radiotherapie, chirurgie of standaard systematische chemotherapie vereisen.

Melanoom hersenmetastasen studiearm van de expansiefase:

1. Patiënten met een pathologisch bevestigde diagnose van gevorderd, recidiverend melanoom met ten minste één progressieve en/of nieuwe gemetastaseerde hersenlaesie die refractair zijn voor standaardtherapie of voor wie geen standaardtherapie bestaat. Stabiele of afnemende doseringen van steroïden (bijv. dexamethason) gedurende 7 dagen voorafgaand aan baseline MRI en/of gebruik van niet-enzyminducerende anti-epileptica zijn toegestaan.

   Of

2. Patiënten met een pathologisch bevestigde diagnose van gevorderd melanoom met nieuw gediagnosticeerde, onbehandelde hersenmetastasen en gecontroleerde extracraniale ziekte die volgens de beslissing van het multidisciplinaire team geen onmiddellijke radiotherapie, chirurgie of standaard systematische chemotherapie vereisen.

Onderzoeksarm recidiverend maligne glioom van de expansiefase:

1. 7 patiënten met histologisch bewezen glioom graad IV, dat progressief is na eerstelijnsbehandeling met chirurgie of biopsie gevolgd door gefractioneerde radiotherapie met gelijktijdige temozolomidebevattende chemotherapie.

   en

2. 7 patiënten met recidiverend histologisch bevestigd maligne (WHO-graad III en IV) glioom of histologisch bevestigd laaggradig (WHO-graad II) glioom met radiografisch bewijs van maligne transformatie door MRI, die refractair zijn voor standaardtherapie, of voor wie geen standaardtherapie bestaat of geen onmiddellijke standaardtherapie nodig hebben volgens de beslissing van het multidisciplinaire team. Patiënten in beide groepen dienen een stabiele of afnemende dosis steroïden (bijv. dexamethason) gedurende minimaal 7 dagen voorafgaand aan baseline MRI. Niet-enzymopwekkende anti-epileptica zijn toegestaan

   Uitsluitingscriteria.

   • Voorafgaande behandeling. 1. Minder dan 1 week sinds de laatste behandeling met lapatinib, minder dan 2 weken sinds de laatste behandeling met vemurafenib, minder dan 4 weken sinds de laatste behandeling met chemotherapie, biologische therapie, immunotherapie en systemische radiotherapie (behalve palliatieve straling toegediend aan

     2. Patiënten die een maximale cumulatieve dosis gratis (d.w.z. niet-liposomaal) of liposomaal doxorubicine > 360 mg/m2 of vrij epirubicine > 600 mg/m2 hebben gekregen.

   • Huidige behandeling. 3. Huidige of recente (binnen 30 dagen na de eerste onderzoeksbehandeling) behandeling met een ander onderzoeksgeneesmiddel of deelname aan een andere onderzoeksstudie.

   • Hematologie, coagulatie en biochemie. 4. Inadequate beenmergfunctie: absoluut aantal neutrofielen (ANC): < 1,5 x 109/l, of aantal bloedplaatjes < 100 x 109/l of hemoglobine < 6 mmol/l.

     5. Inadequate leverfunctie, gedefinieerd als:

     • Serum(totaal)bilirubine > 1,5 x de ULN voor de instelling indien geen levermetastasen (> 2 x ULN bij patiënten met levermetastasen);

     • ASAT of ALAT > 2,5 x ULN indien geen levermetastasen (> 4 x ULN bij patiënten met levermetastasen);

     • Alkalische fosfatasewaarden > 2,5 x ULN als er geen levermetastasen zijn (> 5 x ULN bij patiënten met levermetastasen, of > 10 x ULN bij patiënten met botmetastasen).

       6. Inadequate nierfunctie, gedefinieerd als:

     • Serumcreatinine > 1,5 x ULN.

   • Ander. 7. Leptomeningeale carcinomatose als enige plaats van betrokkenheid van het CZS. 8. Zwangerschap of borstvoeding. Serumzwangerschapstest moet worden uitgevoerd binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of binnen 14 dagen gevolgd door een bevestigende urine-zwangerschapstest binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.

     9. Voor vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden (gedefinieerd als < 2 jaar na de laatste menstruatie en niet operatief steriel) en mannelijke proefpersonen die niet operatief steriel zijn of met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden: afwezigheid van effectieve, niet-hormonale anticonceptiemiddelen (intra-uteriene anticonceptiemiddel, barrièremethode van anticonceptie in combinatie met zaaddodende gel).

     10. Grote chirurgische ingreep (inclusief open biopsie, exclusief centrale lijn IV en portacath) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een grote operatie tijdens de loop van de onderzoeksbehandeling.

     11. Symptomen van motorische, sensorische of craniale neuropathie graad 3 of 4 (zoals gedefinieerd door CTCAE versie 4.0).

     12. Ongecontroleerde hypertensie (systolisch > 150 mm Hg en/of diastolisch > 100 mm Hg).

     13. Klinisch significant (d.w.z. actieve) hart- en vaatziekten gedefinieerd als:

     • Beroerte binnen ≤ 6 maanden voorafgaand aan dag 1;

     • Transient Ischemic Attack (TIA) binnen ≤ 6 maanden voorafgaand aan dag 1;

     • Myocardinfarct binnen ≤ 6 maanden voorafgaand aan dag 1;

     • Instabiele angina;

     • New York Heart Association (NYHA) graad II of hoger congestief hartfalen (CHF);
     • Ernstige hartritmestoornissen waarvoor medicijnen nodig zijn;

     • Klinisch relevante pathologische bevindingen in ECG. 14. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) door MUGA of ECHO < 55% voor patiënten die 2B3-101 in combinatie met trastuzumab kregen. Voor patiënten die een monotherapie met 2B3-101 krijgen. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) door MUGA of ECHO < 50%.

       15. Bekende overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel (bijv. doxorubicine, PEG of GSH).

       16. Bewijs van andere medische aandoeningen (zoals psychiatrische aandoeningen, infectieziekten, lichamelijk onderzoek of laboratoriumbevindingen) die de geplande behandeling kunnen verstoren, de therapietrouw van de patiënt kunnen beïnvloeden of de patiënt een hoog risico op behandelingsgerelateerde complicaties kunnen geven.