Sunitinib nebo Cediranib pro alveolární sarkom měkkých částí

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

Aktualizace stavu: Pacienti zařazení po dodatku G (verze z 16. 8. 2013) budou hodnoceni a porovnáni s prvními 13 pacienty statistikem studie a hlavním zkoušejícím.

• Pacienti musí mít histologicky potvrzený metastatický alveolární sarkom měkkých částí, který není léčitelný chirurgicky. Diagnózu malignity musí před zařazením pacienta potvrdit patologické oddělení ústavu, kde je pacient zařazen.
• Pacienti musí prokázat objektivní progresi onemocnění podle RECIST 1 na skenech během období 6 měsíců bezprostředně předcházejících zařazení. Oba skeny používané k určení progrese onemocnění by měly být získány během tohoto 6měsíčního období.
• Pacienti s nově diagnostikovaným, neresekabilním, metastatickým a měřitelným ASPS, kteří vykazují klinické známky progrese onemocnění (včetně anamnézy a zvyšujících se fyzických příznaků), budou rovněž způsobilí. Dokumentace během studie bude obsahovat zdůvodnění lékaře, které podporuje důkazy o klinické progresi onemocnění (tj. rostoucí bolestivost nádoru).
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako větší nebo rovný 20 mm konvenčními technikami nebo větší nebo rovný 10 mm spirální CT vyšetření.
• Jakákoli předchozí terapie musí být dokončena nejméně 4 týdny před zařazením do protokolu a účastník se musí zotavit na úroveň způsobilosti z předchozí toxicity. Pacienti by měli být alespoň 6 týdnů mimo nitrosomočoviny a mitomycin C. Předchozí ozařování by mělo být dokončeno nejméně 4 týdny před zařazením do studie a všechny související toxicity by měly být vyřešeny na úrovně způsobilosti. Pacienti, kteří dříve podstoupili léčbu monoklonálními protilátkami, musí tuto terapii dokončit alespoň před 3 poločasy protilátky nebo před 6 týdny. Pacienti, kteří dostali více než kumulativní dávku 350 mg/m(2) doxorubicinu, mohou být zařazeni podle uvážení Koordinačního centra PI po konzultaci s kardiologem a pokud je screeningový echokardiogram normální.
• Pacienti musí být delší nebo rovni 2 týdnům od doby, kdy byla jakákoliv zkoumaná látka podaná jako součást studie fáze 0 (také označovaná jako studie rané fáze I nebo studie pre-fáze I, kde je podávána subterapeutická dávka léku) při podle uvážení koordinačního centra PI a měl by se dostat na úroveň způsobilosti z jakékoli toxicity.
• Pacienti bez předchozí terapie jsou vhodní za předpokladu, že mají metastatické onemocnění, které nelze vyléčit chirurgicky.
• Věk vyšší nebo rovný 16 let. Pacienti ve věku 16-17 let jsou způsobilí pouze tehdy, pokud mají BSA větší nebo rovnou 1,7 m(2) nebo váží vyšší nebo rovnou 60 kg.
• Stav výkonu ECOG menší nebo roven 2.
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce.

• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • leukocyty vyšší nebo rovné 3 000/mcL
  • absolutní počet neutrofilů vyšší nebo rovný 1 500/mcL
  • krevní destičky větší nebo rovné 100 000/mcL
  • hemoglobin vyšší nebo rovný 9 g/dl
  • celkový sérový bilirubin v normálních ústavních limitech
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) menší nebo rovno 2,5násobku institucionální horní hranice normálu
  • kreatinin v normálních ústavních mezích

NEBO

• clearance kreatininu vyšší nebo rovna 60 ml/min u pacientů s hladinami kreatininu nad ústavní normou

  • QTc
  • Následující skupiny pacientů jsou způsobilé po konzultaci s kardiologem a podle uvážení Koordinačního centra PI za předpokladu, že mají srdeční funkci třídy II podle New York Heart Association (NYHA) na výchozí ECHO:
• ti s anamnézou srdečního selhání třídy II, kteří jsou asymptomatičtí při léčbě
• osoby s předchozí expozicí antracyklinu vyšší než kumulativní dávka 350 mg/m(2)

• ti, kteří dostali centrální hrudní záření, které zahrnovalo srdce v radioterapeutickém portu.

  • Aby byli pacienti způsobilí, musí mít krevní tlak (BP) ne vyšší než 140 mmHg (systolický) a 90 mmHg (diastolický). Zahájení nebo úprava medikace TK je povolena před vstupem do studie za předpokladu, že hodnota TK před zařazením není větší než 140/90 mmHg.
  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) větší nebo rovna ústavní dolní hranici normálu.
  • Vzhledem k tomu, že sunitinib je metabolizován primárně jaterním enzymem CYP3A4, silné inhibitory CYP3A4 nejsou povoleny během 7 dnů před a během studie a silné induktory CYP3A4 nejsou povoleny během 12 dnů před a během studie. Seznam léků, které mohou interagovat se systémem cytochromu P450, je uveden v příloze C. Je třeba vyvinout maximální úsilí k převedení pacientů užívajících takové látky nebo látky na jiné léky 1 týden před zahájením léčby, zejména pacientů s mozkovými metastázami, kteří užívají enzym -indukující antikonvulziva (příloha D). Pacienti, kteří vyžadují silné induktory nebo inhibitory CYP3A4 a nemohou změnit medikaci, musí nechat svůj případ posoudit Koordinačním centrem PI a mohou být zařazeni pouze po projednání a souhlasu s Koordinačním centrem PI. Současné klinické studie s cediranibem nenalezly klinicky významné účinky na farmakokinetiku cediranibu při současném podávání induktorů nebo inhibitorů CYP3A4. Vhodnost pacientů, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, o nichž je známo, že ovlivňují nebo mohou ovlivnit aktivitu nebo farmakokinetiku (PK) cediranibu, bude stanovena po posouzení jejich případu Koordinačním centrem PI.
  • Ukázalo se, že obě studovaná činidla ukončují vývoj plodu u potkanů, jak se očekávalo pro proces závislý na signalizaci VEGF. Z tohoto důvodu musí mít ženy ve fertilním věku před vstupem do studie negativní těhotenský test. Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním dvou spolehlivých forem antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 2 měsíců po vysazení studovaného léku. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
  • Pacienti, kteří kojí: protože existuje neznámé, ale potenciální riziko AE u kojených dětí v důsledku léčby matky studovanými látkami, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena studovanými látkami.
  • Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
  • Pacienti musí být schopni polykat celé tablety a tobolky.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Pacienti nesmí být dříve léčeni žádným inhibitorem tyrosinkinázy receptoru VEGF (např. cediranib, sunitinib, pazopanib, sorafenib); předchozí léčba bevacizumabem je však povolena.
• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky.
• Velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před vstupem do studie nebo chirurgický řez, který není zcela zhojený.
• Historie familiárního syndromu dlouhého QT intervalu nebo užívání léků, které mohou způsobit prodloužení QTc intervalu.
• Pacienti s již existující abnormalitou štítné žlázy, kteří nejsou schopni udržet funkci štítné žlázy v normálním rozmezí pomocí léků, nejsou způsobilí.
• Warfarin a jeho deriváty nejsou povoleny. Pacient může dostávat nízkomolekulární heparin, pokud je to klinicky indikováno.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, hypertenze, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Pacienti s jakýmkoli onemocněním (např. onemocněním gastrointestinálního traktu, které vede k neschopnosti užívat perorální léky nebo potřebě nitrožilní výživy, předchozí chirurgické zákroky ovlivňující vstřebávání nebo aktivní peptické vředové onemocnění), které zhoršuje jejich schopnost polykat, zadržovat a/nebo absorbovat lék jsou vyloučeny.
• Pacienti s kterýmkoli z následujících stavů jsou vyloučeni: vážná nebo nehojící se rána, vřed; anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu během 28 dnů léčby; bypass koronární/periferní tepny nebo stentování během posledních 12 měsíců; nebo cerebrovaskulární příhoda (CVA) nebo tranzitorní ischemická ataka během posledních 12 měsíců.
• Proteinurie vyšší než 2+ na dvou po sobě jdoucích proužcích odebraných s odstupem nejméně 1 týdne nebo bílkovin v moči > 1 g za 24 hodin. Pacienti s proteinurií < 2+ jsou způsobilí po počátečním stanovení analýzou moči během 1 týdne před zařazením do studie a nepotřebují opakovat analýzu moči.
• HIV pozitivní pacienti s kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou vhodní kvůli potenciálním farmakokinetickým interakcím s cediranibem nebo sunitinibem. U pacientů, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou léčbu, budou v indikaci provedeny příslušné studie.