Sunitinibe ou Cediranibe para Sarcoma Alveolar de Partes Moles

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

Atualização de status: Os pacientes inscritos após a Emenda G (versão datada de 16/08/2013) serão avaliados e comparados aos primeiros 13 pacientes pelo estatístico do estudo e pelo Investigador Principal.

• Os pacientes devem ter sarcoma alveolar metastático confirmado histologicamente e não curável por cirurgia. O diagnóstico de malignidade deve ser confirmado pelo departamento de patologia da instituição onde o paciente está matriculado antes da inscrição do paciente.
• Os pacientes devem mostrar evidência de progressão objetiva da doença por RECIST 1 em varreduras dentro do período de 6 meses imediatamente anterior à inscrição. Ambos os exames usados ​​para determinar a progressão da doença deveriam ter sido obtidos dentro desse período de 6 meses.
• Pacientes com ASPS recém-diagnosticados, irressecáveis, metastáticos e mensuráveis ​​que mostram evidências clínicas de progressão da doença (incluindo histórico e aumento dos sintomas físicos) também serão elegíveis. A documentação do estudo incluirá a justificativa do médico que apóia a evidência da progressão clínica da doença (ou seja, aumento da dor do tumor).
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) maior ou igual a 20 mm com técnicas convencionais ou maior ou igual a 10 mm com tomografia computadorizada espiral.
• Qualquer terapia anterior deve ter sido concluída há mais de 4 semanas antes da inscrição no protocolo e o participante deve ter se recuperado para os níveis de elegibilidade da toxicidade anterior. Os pacientes devem ter pelo menos 6 semanas sem nitrosoureias e mitomicina C. A radiação anterior deve ter sido concluída há mais de 4 semanas antes da inscrição no estudo e todas as toxicidades associadas resolvidas para os níveis de elegibilidade. Os pacientes que receberam terapia anterior com anticorpo monoclonal devem ter completado essa terapia pelo menos 3 meias-vidas do anticorpo ou 6 semanas atrás. Os pacientes que receberam mais de uma dose cumulativa de 350 mg/m(2) de doxorrubicina podem ser inscritos a critério do Centro Coordenador PI após consulta com um cardiologista e se o ecocardiograma de triagem for normal.
• Os pacientes devem ter mais ou igual a 2 semanas desde que qualquer agente experimental administrado como parte de um estudo de Fase 0 (também referido como um estudo inicial de Fase I ou estudo pré-Fase I em que uma dose subterapêutica do medicamento é administrada) em a critério do IP do Centro de Coordenação, e deve ter recuperado para os níveis de elegibilidade de quaisquer toxicidades.
• Pacientes sem terapia anterior são elegíveis, desde que tenham doença metastática não curável por cirurgia.
• Idade maior ou igual a 16 anos. Pacientes com idade entre 16 e 17 anos são elegíveis apenas se tiverem BSA maior ou igual a 1,7 m(2) ou peso maior ou igual a 60 kg.
• Status de desempenho ECOG menor ou igual a 2.
• Expectativa de vida superior a 3 meses.

• Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • leucócitos maiores ou iguais a 3.000/mcL
  • contagem absoluta de neutrófilos maior ou igual a 1.500/mcL
  • plaquetas maiores ou iguais a 100.000/mcL
  • hemoglobina maior ou igual a 9 g/dL
  • bilirrubina sérica total dentro dos limites institucionais normais
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) menor ou igual a 2,5 vezes o limite superior normal da instituição
  • creatinina dentro dos limites institucionais normais

OU

• depuração de creatinina maior ou igual a 60 mL/min para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional

  • QTc
  • Os seguintes grupos de pacientes são elegíveis após consulta com um cardiologista e a critério do PI do Centro de Coordenação, desde que tenham função cardíaca Classe II da New York Heart Association (NYHA) no ECO basal:
• aqueles com história de insuficiência cardíaca de Classe II que são assintomáticos no tratamento
• aqueles com exposição anterior à antraciclina superior a uma dose cumulativa de 350 mg/m (2)

• aqueles que receberam radiação torácica central que incluiu o coração na porta de radioterapia.

  • Os pacientes devem ter pressão arterial (PA) não superior a 140 mmHg (sistólica) e 90 mmHg (diastólica) para serem elegíveis. É permitido iniciar ou ajustar a medicação da PA antes da entrada no estudo, desde que a leitura da PA antes da inscrição não seja superior a 140/90 mmHg.
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) maior ou igual ao limite inferior institucional do normal.
  • Como o sunitinibe é metabolizado principalmente pela enzima hepática CYP3A4, inibidores fortes de CYP3A4 não são permitidos 7 dias antes e durante o estudo, e indutores fortes de CYP3A4 não são permitidos 12 dias antes e durante o estudo. Uma lista de medicamentos que podem interagir com o sistema do citocromo P450 está incluída no Apêndice C. Devem ser feitos todos os esforços para trocar os pacientes que tomam tais agentes ou substâncias por outros medicamentos 1 semana antes do início da terapia, particularmente pacientes com metástases cerebrais que estão tomando enzimas - agentes anticonvulsivantes indutores (Apêndice D). Os pacientes que necessitam de indutores ou inibidores potentes do CYP3A4 e não podem trocar de medicamentos devem ter seu caso revisado pelo PI do Centro de Coordenação e podem ser inscritos somente após discussão e concordância do PI do Centro de Coordenação. Estudos clínicos atuais com cediranibe não encontraram efeitos clinicamente significativos na farmacocinética de cediranibe com coadministração de indutores ou inibidores do CYP3A4. A elegibilidade de pacientes recebendo quaisquer medicamentos ou substâncias conhecidas por afetar ou com potencial para afetar a atividade ou farmacocinética (PK) do cediranibe será determinada após a revisão de seu caso pelo Centro de Coordenação PI.
  • Ambos os agentes do estudo demonstraram interromper o desenvolvimento fetal no rato, conforme esperado para um processo dependente da sinalização do VEGF. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo antes da entrada no estudo. As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar duas formas confiáveis ​​de contracepção (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 2 meses após a descontinuação do medicamento do estudo. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
  • Pacientes que estão amamentando: devido ao risco desconhecido, mas potencial, de EAs em lactentes, secundário ao tratamento da mãe com os agentes do estudo, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com os agentes do estudo.
  • Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
  • Os pacientes devem ser capazes de engolir comprimidos inteiros e cápsulas.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Os pacientes não devem ter recebido tratamento anterior com qualquer inibidor de tirosina quinase do receptor VEGF (por exemplo, cediranib, sunitinib, pazopanib, sorafenib); entretanto, o tratamento prévio com bevacizumabe é permitido.
• Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental.
• Grande cirurgia dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo, ou uma incisão cirúrgica que não está totalmente cicatrizada.
• História familiar de síndrome do QT longo ou uso de medicamentos que podem causar prolongamento do intervalo QTc.
• Pacientes com anormalidades tireoidianas pré-existentes que são incapazes de manter a função tireoidiana na faixa normal com medicação não são elegíveis.
• Varfarina e seus derivados não são permitidos. O paciente pode receber heparina de baixo peso molecular se clinicamente indicado.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, entre outros, hipertensão, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Pacientes com qualquer condição (p. a droga são excluídos.
• São excluídos os pacientes com qualquer uma das seguintes condições: ferida grave ou que não cicatriza, úlcera; história de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal até 28 dias após o tratamento; enxerto de bypass de artéria coronária/periférica ou colocação de stent nos últimos 12 meses; ou acidente vascular cerebral (AVC) ou ataque isquêmico transitório nos últimos 12 meses.
• Proteinúria maior que 2+ em duas varetas consecutivas tomadas com intervalo não inferior a 1 semana ou proteína na urina de 24 horas > 1 g. Pacientes com proteinúria < 2+ são elegíveis após determinação inicial por exame de urina dentro de 1 semana antes da inscrição e não precisam repetir o exame de urina.
• Pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com cediranibe ou sunitinibe. Estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado.