Sunitinib o Cediranib per il sarcoma della parte molle alveolare

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

Aggiornamento dello stato: i pazienti arruolati dopo l'emendamento G (versione datata 16/08/2013), saranno valutati e confrontati con i primi 13 pazienti dallo statistico dello studio e dal ricercatore principale.

• I pazienti devono avere un sarcoma metastatico della parte molle alveolare confermato istologicamente che non è curabile chirurgicamente. La diagnosi di malignità deve essere confermata dal dipartimento di patologia dell'istituto in cui il paziente è arruolato prima dell'arruolamento del paziente.
• I pazienti devono mostrare evidenza di progressione obiettiva della malattia secondo RECIST 1 sulle scansioni entro il periodo di 6 mesi immediatamente precedente l'arruolamento. Entrambe le scansioni utilizzate per determinare la progressione della malattia avrebbero dovuto essere ottenute entro questo periodo di 6 mesi.
• Saranno ammissibili anche i pazienti con ASPS di nuova diagnosi, non resecabile, metastatico e misurabile che mostrano evidenza clinica di progressione della malattia (compresa la storia e l'aumento dei sintomi fisici). La documentazione durante lo studio includerà il razionale di un medico che supporti l'evidenza della progressione clinica della malattia (ad es. aumento del dolore tumorale).
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) maggiore o uguale a 20 mm con tecniche convenzionali o maggiore o uguale a 10 mm con TAC spirale.
• Qualsiasi terapia precedente deve essere stata completata maggiore o uguale a 4 settimane prima dell'arruolamento nel protocollo e il partecipante deve essersi ripreso ai livelli di ammissibilità dalla precedente tossicità. I pazienti devono essere allontanati da almeno 6 settimane da nitrosourea e mitomicina C. Le radiazioni precedenti devono essere state completate in un periodo maggiore o uguale a 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio e tutte le tossicità associate devono essere risolte ai livelli di ammissibilità. I pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con anticorpi monoclonali devono aver completato tale terapia almeno 3 emivite dell'anticorpo o 6 settimane fa. I pazienti che hanno ricevuto più di una dose cumulativa di 350 mg/m(2) di doxorubicina possono essere arruolati a discrezione del Centro di coordinamento PI dopo aver consultato un cardiologo e se l'ecocardiogramma di screening è normale.
• I pazienti devono essere superiori o uguali a 2 settimane da quando qualsiasi agente sperimentale somministrato nell'ambito di uno studio di fase 0 (denominato anche studio iniziale di fase I o studio pre-fase I in cui viene somministrata una dose subterapeutica di farmaco) a a discrezione del PI del Centro di Coordinamento, e dovrebbe essere tornato ai livelli di ammissibilità da eventuali tossicità.
• Sono ammissibili i pazienti senza precedente terapia, a condizione che abbiano una malattia metastatica non curabile chirurgicamente.
• Età maggiore o uguale a 16 anni. I pazienti di età compresa tra 16 e 17 anni sono idonei solo se hanno una BSA maggiore o uguale a 1,7 m(2) o un peso maggiore o uguale a 60 kg.
• Performance status ECOG minore o uguale a 2.
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi.

• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • leucociti maggiore o uguale a 3.000/mcL
  • conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 1.500/mcL
  • piastrine maggiore o uguale a 100.000/mcL
  • emoglobina maggiore o uguale a 9 g/dL
  • bilirubina sierica totale entro i normali limiti istituzionali
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) minore o uguale a 2,5 volte il limite superiore istituzionale del normale
  • creatinina entro i normali limiti istituzionali

O

• clearance della creatinina maggiore o uguale a 60 ml/min per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale

  • QTC
  • I seguenti gruppi di pazienti sono idonei previa consultazione con un cardiologo e a discrezione del PI del centro di coordinamento, a condizione che abbiano una funzione cardiaca di classe II (NYHA) della New York Heart Association all'ECHO basale:
• quelli con una storia di insufficienza cardiaca di classe II che sono asintomatici durante il trattamento
• quelli con precedente esposizione ad antracicline superiore a una dose cumulativa di 350 mg/m(2)

• coloro che hanno ricevuto radiazioni toraciche centrali che hanno incluso il cuore nel port radioterapico.

  • I pazienti devono avere una pressione arteriosa (BP) non superiore a 140 mmHg (sistolica) e 90 mmHg (diastolica) per l'idoneità. L'inizio o l'aggiustamento del farmaco per la PA è consentito prima dell'ingresso nello studio, a condizione che la lettura della PA prima dell'arruolamento non sia superiore a 140/90 mmHg.
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) maggiore o uguale al limite inferiore normale istituzionale.
  • Poiché il sunitinib è metabolizzato principalmente dall'enzima epatico CYP3A4, non sono consentiti forti inibitori del CYP3A4 nei 7 giorni precedenti e durante lo studio e forti induttori del CYP3A4 non sono consentiti nei 12 giorni precedenti e durante lo studio. Un elenco di farmaci che possono interagire con il sistema del citocromo P450 è incluso nell'Appendice C. Deve essere fatto ogni sforzo per trasferire i pazienti che assumono tali agenti o sostanze ad altri farmaci 1 settimana prima dell'inizio della terapia, in particolare i pazienti con metastasi cerebrali che stanno assumendo enzimi agenti anticonvulsivanti induttori (Appendice D). I pazienti che necessitano di potenti induttori o inibitori del CYP3A4 e non possono cambiare farmaco devono far esaminare il loro caso dal Centro di coordinamento PI e possono essere arruolati solo dopo discussione e accordo con il Centro di coordinamento PI. Studi clinici in corso con cediranib non hanno rilevato effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di cediranib con la co-somministrazione di induttori o inibitori del CYP3A4. L'ammissibilità dei pazienti che ricevono qualsiasi farmaco o sostanza nota per influenzare o con il potenziale per influenzare l'attività o la farmacocinetica (PK) di cediranib sarà determinata in seguito alla revisione del loro caso da parte del Centro di coordinamento PI.
  • Entrambi gli agenti dello studio hanno dimostrato di interrompere lo sviluppo fetale nel ratto, come previsto per un processo dipendente dalla segnalazione VEGF. Per questo motivo, le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'ingresso nello studio. Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare due forme affidabili di contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 2 mesi dopo l'interruzione del farmaco oggetto dello studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante.
  • Pazienti che allattano: poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con gli agenti dello studio, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con gli agenti dello studio.
  • Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
  • I pazienti devono essere in grado di deglutire compresse e capsule intere.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• I pazienti non devono aver ricevuto un precedente trattamento con alcun inibitore della tirosin-chinasi del recettore VEGF (ad es. cediranib, sunitinib, pazopanib, sorafenib); tuttavia, è consentito un precedente trattamento con bevacizumab.
• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali.
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio o incisione chirurgica non completamente guarita.
• Storia di sindrome familiare del QT lungo o uso di farmaci che possono causare il prolungamento dell'intervallo QTc.
• I pazienti con un'anomalia tiroidea preesistente che non sono in grado di mantenere la funzione tiroidea nell'intervallo normale con i farmaci non sono idonei.
• Warfarin e suoi derivati ​​non sono ammessi. Il paziente può ricevere eparina a basso peso molecolare se clinicamente indicato.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, ipertensione, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Pazienti con qualsiasi condizione (ad es., malattia del tratto gastrointestinale con conseguente incapacità di assumere farmaci per via orale o necessità di alimentazione EV, precedenti procedure chirurgiche che incidono sull'assorbimento o ulcera peptica attiva) che compromette la loro capacità di deglutire, trattenere e/o assorbire il farmaco è escluso.
• Sono esclusi i pazienti con una qualsiasi delle seguenti condizioni: ferita grave o che non guarisce, ulcera; storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale entro 28 giorni dal trattamento; innesto di bypass coronarico/periferico o impianto di stent negli ultimi 12 mesi; o incidente cerebrovascolare (CVA) o attacco ischemico transitorio negli ultimi 12 mesi.
• Proteinuria superiore a 2+ su due dipstick consecutivi prelevati a non meno di 1 settimana di distanza o proteine ​​nelle urine delle 24 ore > 1 g. I pazienti con <2+ proteinuria sono idonei dopo la determinazione iniziale mediante analisi delle urine entro 1 settimana prima dell'arruolamento e non è necessario ripetere l'analisi delle urine.
• I pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con cediranib o sunitinib. Studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.