Sunitinib ou Cediranib pour le sarcome alvéolaire des parties molles

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:

Mise à jour du statut : les patients inscrits après l'amendement G (version datée du 16/08/2013) seront évalués et comparés aux 13 premiers patients par le statisticien de l'étude et l'investigateur principal.

• Les patients doivent avoir un sarcome alvéolaire des parties molles métastatique confirmé histologiquement et non curable par chirurgie. Le diagnostic de malignité doit être confirmé par le service de pathologie de l'établissement où le patient est inscrit avant l'inscription du patient.
• Les patients doivent montrer des preuves d'une progression objective de la maladie selon RECIST 1 sur les scans au cours de la période de 6 mois précédant immédiatement l'inscription. Les deux scanners utilisés pour déterminer la progression de la maladie doivent avoir été obtenus au cours de cette période de 6 mois.
• Les patients atteints d'ASPS nouvellement diagnostiqués, non résécables, métastatiques et mesurables qui présentent des signes cliniques de progression de la maladie (y compris les antécédents et l'augmentation des symptômes physiques) seront également éligibles. La documentation de l'étude comprendra une justification du médecin qui appuie les preuves de la progression clinique de la maladie (c'est-à-dire l'augmentation de la douleur tumorale).
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) supérieure ou égale à 20 mm avec les techniques conventionnelles ou supérieure ou égale à 10 mm avec tomodensitométrie spiralée.
• Toute thérapie antérieure doit avoir été terminée au moins 4 semaines avant l'inscription au protocole et le participant doit avoir récupéré les niveaux d'éligibilité suite à une toxicité antérieure. Les patients doivent être éloignés d'au moins 6 semaines des nitrosourées et de la mitomycine C. La radiothérapie antérieure doit avoir été effectuée plus de ou égale à 4 semaines avant l'inscription à l'étude et toutes les toxicités associées résolues aux niveaux d'éligibilité. Les patients qui ont déjà reçu un traitement par anticorps monoclonaux doivent avoir terminé ce traitement au moins 3 demi-vies de l'anticorps ou il y a 6 semaines. Les patients ayant reçu plus d'une dose cumulée de 350 mg/m2 de doxorubicine peuvent être recrutés à la discrétion du Centre de coordination IP après consultation d'un cardiologue et si l'échocardiogramme de dépistage est normal.
• Les patients doivent être supérieurs ou égaux à 2 semaines depuis que tout agent expérimental administré dans le cadre d'une étude de phase 0 (également appelée étude de phase I précoce ou étude de pré-phase I où une dose sous-thérapeutique de médicament est administrée) à à la discrétion de l'IP du centre de coordination, et devrait avoir récupéré les niveaux d'éligibilité de toute toxicité.
• Les patients sans traitement antérieur sont éligibles, à condition qu'ils aient une maladie métastatique qui ne peut être guérie par la chirurgie.
• Âge supérieur ou égal à 16 ans. Les patients âgés de 16 à 17 ans ne sont éligibles que s'ils ont une surface corporelle supérieure ou égale à 1,7 m(2) ou un poids supérieur ou égal à 60 kg.
• Statut de performance ECOG inférieur ou égal à 2.
• Espérance de vie supérieure à 3 mois.

• Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • leucocytes supérieurs ou égaux à 3 000/mcL
  • nombre absolu de neutrophiles supérieur ou égal à 1 500/mcL
  • plaquettes supérieures ou égales à 100 000/mcL
  • hémoglobine supérieure ou égale à 9 g/dL
  • bilirubine sérique totale dans les limites institutionnelles normales
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) inférieur ou égal à 2,5 fois la limite supérieure institutionnelle de la normale
  • créatinine dans les limites institutionnelles normales

OU

• clairance de la créatinine supérieure ou égale à 60 mL/min pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle

  • QTc
  • Les groupes de patients suivants sont éligibles après consultation avec un cardiologue et à la discrétion de l'IP du centre de coordination, à condition qu'ils aient une fonction cardiaque de classe II de la New York Heart Association (NYHA) à l'ECHO de base :
• ceux qui ont des antécédents d'insuffisance cardiaque de classe II et qui sont asymptomatiques sous traitement
• ceux avec une exposition antérieure à l'anthracycline supérieure à une dose cumulée de 350 mg/m(2)

• ceux qui ont reçu une radiothérapie thoracique centrale incluant le cœur dans le port de radiothérapie.

  • Les patients doivent avoir une tension artérielle (TA) ne dépassant pas 140 mmHg (systolique) et 90 mmHg (diastolique) pour être éligibles. L'initiation ou l'ajustement des médicaments antihypertenseurs est autorisé avant l'entrée à l'étude à condition que la lecture de la tension artérielle avant l'inscription ne soit pas supérieure à 140/90 mmHg.
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) supérieure ou égale à la limite inférieure institutionnelle de la normale.
  • Étant donné que le sunitinib est principalement métabolisé par l'enzyme hépatique CYP3A4, les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ne sont pas autorisés dans les 7 jours avant et pendant l'étude, et les inducteurs puissants du CYP3A4 ne sont pas autorisés dans les 12 jours avant et pendant l'étude. Une liste des médicaments qui peuvent interagir avec le système du cytochrome P450 est incluse dans l'annexe C. Tous les efforts doivent être faits pour faire passer les patients prenant de tels agents ou substances à d'autres médicaments 1 semaine avant le début du traitement, en particulier les patients présentant des métastases cérébrales qui prennent des enzymes. -agents anticonvulsivants induisant (Annexe D). Les patients qui ont besoin d'inducteurs ou d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 et qui ne peuvent pas changer de médicament doivent faire examiner leur cas par l'IP du centre de coordination et ne peuvent être inscrits qu'après discussion et accord avec l'IP du centre de coordination. Les études cliniques actuelles sur le cédiranib n'ont pas mis en évidence d'effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique du cédiranib lors de la co-administration d'inducteurs ou d'inhibiteurs du CYP3A4. L'éligibilité des patients recevant des médicaments ou des substances connus pour affecter ou susceptibles d'affecter l'activité ou la pharmacocinétique (PK) du cédiranib sera déterminée après examen de leur cas par le CP du centre de coordination.
  • Il a été démontré que les deux agents de l'étude mettent fin au développement fœtal chez le rat, comme prévu pour un processus dépendant de la signalisation du VEGF. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif avant l'entrée à l'étude. Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser deux formes fiables de contraception (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 2 mois après l'arrêt du médicament à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
  • Patients qui allaitent : étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'EI chez les nourrissons, secondaire au traitement de la mère avec les agents de l'étude, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée avec les agents de l'étude.
  • Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
  • Les patients doivent être capables d'avaler des comprimés et des gélules entiers.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

• Les patients ne doivent pas avoir reçu de traitement antérieur avec un inhibiteur de la tyrosine kinase du récepteur du VEGF (par exemple, cédiranib, sunitinib, pazopanib, sorafenib) ; cependant, un traitement préalable par bevacizumab est autorisé.
• Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux.
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant l'entrée dans l'étude, ou une incision chirurgicale qui n'est pas complètement cicatrisée.
• Antécédents de syndrome du QT long familial ou utilisation de médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QTc.
• Les patients présentant une anomalie thyroïdienne préexistante qui sont incapables de maintenir la fonction thyroïdienne dans la plage normale avec des médicaments ne sont pas éligibles.
• La warfarine et ses dérivés ne sont pas autorisés. Le patient peut recevoir de l'héparine de bas poids moléculaire si cela est cliniquement indiqué.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, l'hypertension, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Patients atteints de toute affection (par exemple, une maladie du tractus gastro-intestinal entraînant une incapacité à prendre des médicaments par voie orale ou un besoin d'alimentation IV, des procédures chirurgicales antérieures affectant l'absorption ou un ulcère peptique actif) qui altère leur capacité à avaler, retenir et/ou absorber le médicament sont exclus.
• Les patients présentant l'une des affections suivantes sont exclus : plaie grave ou ne cicatrisant pas, ulcère ; antécédent de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 28 jours suivant le traitement ; pontage aortocoronarien/périphérique ou mise en place d'un stent au cours des 12 derniers mois ; ou accident vasculaire cérébral (AVC) ou accident ischémique transitoire au cours des 12 derniers mois.
• Protéinurie supérieure à 2+ sur deux bandelettes réactives consécutives prises à au moins 1 semaine d'intervalle ou protéines urinaires sur 24 heures > 1 g. Les patients présentant une protéinurie < 2+ sont éligibles après détermination initiale par analyse d'urine dans la semaine précédant l'inscription et n'ont pas besoin de répéter l'analyse d'urine.
• Les patients séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le cédiranib ou le sunitinib. Des études appropriées seront entreprises chez les patients recevant une thérapie antirétrovirale combinée, le cas échéant.