Sunitinib eller Cediranib for alveolar myk delsarkom

• INKLUSJONSKRITERIER:

Statusoppdatering: Pasienter som er registrert etter endring G (versjon datert 16.08.2013), vil bli evaluert og sammenlignet med de første 13 pasientene av studiestatistikeren og hovedetterforskeren.

• Pasienter må ha histologisk bekreftet metastatisk alveolart bløtdelssarkom som ikke kan kureres ved kirurgi. Malignitetsdiagnose skal bekreftes av patologisk avdeling ved institusjonen der pasienten er innskrevet før pasientinnskrivning.
• Pasienter må vise bevis på objektiv sykdomsprogresjon per RECIST 1 på skanninger innen 6 måneders perioden umiddelbart før registrering. Begge skanningene som ble brukt for å bestemme sykdomsprogresjon, burde vært oppnådd innen denne 6-månedersperioden.
• Pasienter med nylig diagnostisert, ikke-opererbar, metastatisk og målbar ASPS som viser kliniske bevis på sykdomsprogresjon (inkludert historie og økende fysiske symptomer) vil også være kvalifisert. Dokumentasjon på studien vil inkludere en leges begrunnelse som støtter bevis på klinisk sykdomsprogresjon (dvs. økende tumorsmerter).
• Pasienter må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres) som større enn eller lik 20 mm med konvensjonelle teknikker eller som større enn eller lik 10 mm med spiral CT-skanning.
• Enhver tidligere behandling må ha blitt fullført mer enn eller lik 4 uker før registrering på protokoll, og deltakeren må ha kommet seg til kvalifikasjonsnivåer fra tidligere toksisitet. Pasienter bør være ute av nitrosourea og mitomycin C i minst 6 uker. Tidligere stråling bør ha vært fullført mer enn eller lik 4 uker før studieregistrering og alle assosierte toksisiteter bør være løst til kvalifikasjonsnivåer. Pasienter som tidligere har hatt monoklonalt antistoffbehandling må ha fullført den behandlingen for minst 3 halveringstider av antistoffet eller 6 uker siden. Pasienter som har fått mer enn en kumulativ dose på 350 mg/m(2) doksorubicin kan bli registrert etter koordineringssenterets PI etter konsultasjon med kardiolog og hvis screeningekkokardiogram er normalt.
• Pasientene må være mer enn eller lik 2 uker siden ethvert undersøkelsesmiddel administrert som en del av en fase 0-studie (også referert til som en tidlig fase I-studie eller pre-fase I-studie hvor en subterapeutisk dose med legemiddel administreres) kl. koordineringssenterets PIs skjønn, og burde ha kommet seg til kvalifikasjonsnivåer fra eventuelle toksisiteter.
• Pasienter uten tidligere behandling er kvalifisert, forutsatt at de har metastatisk sykdom som ikke kan kureres ved kirurgi.
• Alder over eller lik 16 år. Pasienter i alderen 16-17 år er kun kvalifisert hvis de har en BSA større enn eller lik 1,7 m(2) eller veier større enn eller lik 60 kg.
• ECOG-ytelsesstatus er mindre enn eller lik 2.
• Forventet levetid på mer enn 3 måneder.

• Pasienter må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • leukocytter større enn eller lik 3000/mcL
  • absolutt nøytrofiltall større enn eller lik 1500/mcL
  • blodplater større enn eller lik 100 000/mcL
  • hemoglobin større enn eller lik 9 g/dL
  • total serumbilirubin innenfor normale institusjonelle grenser
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) mindre enn eller lik 2,5 ganger institusjonell øvre normalgrense
  • kreatinin innenfor normale institusjonelle grenser

ELLER

• kreatininclearance større enn eller lik 60 ml/min for pasienter med kreatininnivåer over institusjonelt normalt

  • QTc
  • Følgende grupper av pasienter er kvalifisert etter konsultasjon med en kardiolog og etter Coordinating Center PIs skjønn, forutsatt at de har New York Heart Association Class II (NYHA) hjertefunksjon på baseline ECHO:
• de med en historie med hjertesvikt i klasse II som er asymptomatiske under behandling
• de med tidligere antracyklineksponering større enn en kumulativ dose på 350 mg/m(2)

• de som har mottatt sentral thoraxstråling som inkluderte hjertet i strålebehandlingsporten.

  • Pasienter må ha blodtrykk (BP) ikke høyere enn 140 mmHg (systolisk) og 90 mmHg (diastolisk) for å være kvalifisert. Start eller justering av BP-medisinering er tillatt før studiestart forutsatt at BP-avlesningen før påmelding ikke er større enn 140/90 mmHg.
  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) større enn eller lik institusjonell nedre normalgrense.
  • Fordi sunitinib metaboliseres primært av leverenzymet CYP3A4, er sterke CYP3A4-hemmere ikke tillatt innen 7 dager før og under studien, og sterke CYP3A4-induktorer er ikke tillatt innen 12 dager før og under studien. En liste over legemidler som kan interagere med cytokrom P450-systemet er inkludert i vedlegg C. Det bør gjøres alt for å bytte pasienter som tar slike midler eller substanser til andre medisiner 1 uke før behandlingsstart, spesielt pasienter med hjernemetastaser som tar enzym -fremkallende antikonvulsive midler (vedlegg D). Pasienter som trenger potente CYP3A4-induktorer eller -hemmere og ikke kan bytte medisin, må få sin sak gjennomgått av koordineringssenterets PI og kan kun registreres etter diskusjon med og samtykke fra koordineringssenterets PI. Gjeldende kliniske studier med cediranib har ikke funnet klinisk signifikante effekter på cediranib PK ved samtidig administrering av CYP3A4-induktorer eller -hemmere. Kvalifisering for pasienter som mottar medisiner eller stoffer som er kjent for å påvirke eller med potensial til å påvirke aktiviteten eller farmakokinetikken (PK) til cediranib vil bli avgjort etter gjennomgang av saken deres av Coordinating Center PI.
  • Begge studiemidlene har vist seg å terminere fosterutviklingen hos rotter, som forventet for en prosess avhengig av VEGF-signalering. Av denne grunn må kvinner i fertil alder ha en negativ graviditetstest før studiestart. Kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke to pålitelige former for prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer og i 2 måneder etter seponering av studiemedikamentet. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
  • Pasienter som er ammende spedbarn: fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkning hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med studiemidler, bør amming avbrytes hvis mor behandles med studiemidlene.
  • Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
  • Pasienter må kunne svelge hele tabletter og kapsler.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

• Pasienter må ikke ha mottatt tidligere behandling med noen VEGF-reseptortyrosinkinasehemmere (f.eks. cediranib, sunitinib, pazopanib, sorafenib); tidligere behandling med bevacizumab er imidlertid tillatt.
• Pasienter får kanskje ikke andre undersøkelsesmidler.
• Større kirurgi innen 4 uker før inntreden i studien, eller et kirurgisk snitt som ikke er helt tilhelet.
• Anamnese med familiært langt QT-syndrom, eller bruk av medisiner som kan forårsake forlengelse av QTc-intervallet.
• Pasienter med en eksisterende skjoldbruskkjertelavvik som ikke er i stand til å opprettholde skjoldbruskkjertelfunksjonen i normalområdet med medisiner, er ikke kvalifisert.
• Warfarin og dets derivater er ikke tillatt. Pasienten kan få lavmolekylært heparin hvis det er klinisk indisert.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til hypertensjon, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
• Pasienter med en hvilken som helst tilstand (f.eks. sykdom i mage-tarmkanalen som resulterer i manglende evne til å ta orale medisiner eller behov for IV-ernæring, tidligere kirurgiske prosedyrer som påvirker absorpsjon, eller aktiv magesårsykdom) som svekker deres evne til å svelge, beholde og/eller absorbere stoffet er utelukket.
• Pasienter med noen av følgende tilstander er ekskludert: alvorlige eller ikke-helende sår, sår; anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon eller intraabdominal abscess innen 28 dager etter behandling; koronar/perifer arterie bypass graft eller stenting innen de siste 12 månedene; eller cerebrovaskulær ulykke (CVA) eller forbigående iskemisk angrep innen de siste 12 månedene.
• Mer enn 2+ proteinuri på to påfølgende peilestaver tatt med minst 1 ukes mellomrom eller 24-timers urinprotein på > 1 g. Pasienter med < 2+ proteinuri er kvalifisert etter initial bestemmelse ved urinanalyse innen 1 uke før innrullering og trenger ikke gjentatt urinanalyse.
• HIV-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for PK-interaksjoner med cediranib eller sunitinib. Passende studier vil bli utført hos pasienter som får antiretroviral kombinasjonsbehandling når indisert.