Sunitinib o Cediranib para el sarcoma alveolar de partes blandas

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

Actualización de estado: los pacientes inscritos después de la Enmienda G (versión de fecha 16/08/2013) serán evaluados y comparados con los primeros 13 pacientes por el estadístico del estudio y el investigador principal.

• Los pacientes deben tener un sarcoma alveolar de partes blandas metastásico confirmado histológicamente que no sea curable mediante cirugía. El diagnóstico de malignidad debe ser confirmado por el departamento de patología de la institución donde está inscrito el paciente antes de la inscripción del paciente.
• Los pacientes deben mostrar evidencia de progresión objetiva de la enfermedad según RECIST 1 en exploraciones dentro del período de 6 meses inmediatamente anterior a la inscripción. Ambas exploraciones utilizadas para determinar la progresión de la enfermedad deberían haberse obtenido dentro de este período de 6 meses.
• También serán elegibles los pacientes con ASPS medible, metastásico, no resecable y recién diagnosticado que muestren evidencia clínica de progresión de la enfermedad (incluidos antecedentes y aumento de los síntomas físicos). La documentación del estudio incluirá la justificación de un médico que respalde la evidencia de progresión clínica de la enfermedad (es decir, aumento del dolor tumoral).
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) mayor o igual a 20 mm con técnicas convencionales o mayor o igual a 10 mm con Tomografía computarizada en espiral.
• Cualquier terapia previa debe haber sido completada por más o igual a 4 semanas antes de la inscripción en el protocolo y el participante debe haberse recuperado a los niveles de elegibilidad de la toxicidad previa. Los pacientes deben estar al menos 6 semanas fuera de las nitrosoureas y la mitomicina C. La radiación previa debe haberse completado más o igual a 4 semanas antes de la inscripción en el estudio y todas las toxicidades asociadas resueltas a los niveles de elegibilidad. Los pacientes que hayan recibido una terapia previa con anticuerpos monoclonales deben haber completado esa terapia al menos 3 vidas medias del anticuerpo o hace 6 semanas. Los pacientes que hayan recibido más de una dosis acumulada de 350 mg/m2 de doxorrubicina pueden inscribirse a discreción del PI del centro coordinador después de consultar con un cardiólogo y si el ecocardiograma de detección es normal.
• Los pacientes deben tener 2 o más semanas desde que se administró cualquier agente en investigación como parte de un estudio de Fase 0 (también conocido como estudio de Fase I temprano o estudio previo a la Fase I donde se administra una dosis subterapéutica del fármaco) en criterio del PI del Centro Coordinador, y debería haberse recuperado a los niveles de elegibilidad de cualquier toxicidad.
• Los pacientes sin terapia previa son elegibles, siempre que tengan enfermedad metastásica que no se pueda curar con cirugía.
• Edad mayor o igual a 16 años. Los pacientes de 16 a 17 años son elegibles solo si tienen un BSA mayor o igual a 1,7 m(2) o un peso mayor o igual a 60 kg.
• Estado funcional ECOG menor o igual a 2.
• Esperanza de vida mayor a 3 meses.

• Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:

  • leucocitos mayor o igual a 3.000/mcL
  • recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual a 1500/mcL
  • plaquetas mayores o iguales a 100.000/mcL
  • hemoglobina mayor o igual a 9 g/dL
  • bilirrubina sérica total dentro de los límites institucionales normales
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) inferior o igual a 2,5 veces el límite superior institucional de la normalidad
  • creatinina dentro de los límites institucionales normales

O

• aclaramiento de creatinina mayor o igual a 60 ml/min para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional

  • QTc
  • Los siguientes grupos de pacientes son elegibles después de consultar con un cardiólogo y a discreción del PI del centro coordinador, siempre que tengan una función cardíaca de clase II de la New York Heart Association (NYHA) en ECHO inicial:
• aquellos con antecedentes de insuficiencia cardíaca de clase II que están asintomáticos en tratamiento
• aquellos con exposición previa a antraciclinas superior a una dosis acumulada de 350 mg/m2

• aquellos que han recibido radiación torácica central que incluyó el corazón en el puerto de radioterapia.

  • Los pacientes deben tener una presión arterial (PA) no superior a 140 mmHg (sistólica) y 90 mmHg (diastólica) para ser elegibles. Se permite el inicio o el ajuste de la medicación para la PA antes de ingresar al estudio, siempre que la lectura de la PA antes de la inscripción no supere los 140/90 mmHg.
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) mayor o igual al límite inferior normal institucional.
  • Debido a que sunitinib es metabolizado principalmente por la enzima hepática CYP3A4, los inhibidores potentes de CYP3A4 no están permitidos en los 7 días anteriores y durante el estudio, y los inductores potentes de CYP3A4 no están permitidos en los 12 días anteriores y durante el estudio. En el Apéndice C se incluye una lista de medicamentos que pueden interactuar con el sistema del citocromo P450. Se debe hacer todo lo posible para cambiar a los pacientes que toman dichos agentes o sustancias a otros medicamentos 1 semana antes de comenzar la terapia, en particular los pacientes con metástasis cerebrales que toman enzimas. agentes anticonvulsivos inductores (Apéndice D). Los pacientes que requieren inductores o inhibidores potentes de CYP3A4 y no pueden cambiar de medicamento deben hacer que el PI del centro de coordinación revise su caso y pueden inscribirse solo después de discutirlo con el PI del centro de coordinación y obtener su aprobación. Los estudios clínicos actuales con cediranib no han encontrado efectos clínicamente significativos sobre la farmacocinética de cediranib con la coadministración de inductores o inhibidores de CYP3A4. La elegibilidad de los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que se sabe que afectan o tienen el potencial de afectar la actividad o la farmacocinética (PK) de cediranib se determinará luego de la revisión de su caso por parte del Centro de Coordinación PI.
  • Se ha demostrado que ambos agentes del estudio terminan el desarrollo fetal en la rata, como se esperaba para un proceso que depende de la señalización de VEGF. Por esta razón, las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa antes de ingresar al estudio. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar dos métodos anticonceptivos confiables (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 2 meses posteriores a la interrupción del fármaco del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
  • Pacientes lactantes: debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de EA en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con los agentes del estudio, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con los agentes del estudio.
  • Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
  • Los pacientes deben poder tragar comprimidos y cápsulas enteros.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Los pacientes no deben haber recibido tratamiento previo con ningún inhibidor de la tirosina quinasa del receptor VEGF (p. ej., cediranib, sunitinib, pazopanib, sorafenib); sin embargo, se permite el tratamiento previo con bevacizumab.
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación.
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio, o una incisión quirúrgica que no haya cicatrizado por completo.
• Antecedentes de síndrome de QT largo familiar o uso de medicamentos que pueden causar la prolongación del intervalo QTc.
• Los pacientes con una anomalía tiroidea preexistente que no pueden mantener la función tiroidea en el rango normal con medicamentos no son elegibles.
• La warfarina y sus derivados no están permitidos. El paciente puede recibir heparina de bajo peso molecular si está clínicamente indicado.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, hipertensión, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Pacientes con cualquier afección (p. ej., enfermedad del tracto gastrointestinal que resulte en una incapacidad para tomar medicamentos orales o que requiera alimentación por vía intravenosa, procedimientos quirúrgicos previos que afecten la absorción o enfermedad de úlcera péptica activa) que perjudique su capacidad para tragar, retener y/o absorber el fármaco están excluidos.
• Se excluyen los pacientes con cualquiera de las siguientes condiciones: herida grave o que no cicatriza, úlcera; antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal dentro de los 28 días de tratamiento; injerto de derivación de arteria coronaria/periférica o colocación de stent en los últimos 12 meses; o accidente cerebrovascular (ACV) o ataque isquémico transitorio en los últimos 12 meses.
• Proteinuria superior a 2+ en dos tiras reactivas consecutivas tomadas con no menos de 1 semana de diferencia o proteína en orina de 24 horas > 1 g. Los pacientes con proteinuria < 2+ son elegibles después de la determinación inicial por análisis de orina dentro de la semana anterior a la inscripción y no necesitan repetir el análisis de orina.
• Los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con cediranib o sunitinib. Se realizarán estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.